संशोधित स्पाइक एमआरएनए: कोई 'वांछित प्रोटीन' नहीं हैं

COVID-19 इंजेक्टेबल उत्पादों से होने वाले सभी नुकसान पूर्वानुमानित और रोके जाने योग्य थे।

जेसिका रोज़, पीएचडी

A प्रकृति मुल्रोनी द्वारा प्रकाशन एट अल. हकदार N¹-एमआरएनए के मिथाइलस्यूडोरिडाइलेशन के कारण +1 राइबोसोमल फ्रेमशिफ्टिंग होती है था 6 दिसंबर, 2023 को प्रकाशित। लेखकों ने दिखाया कि एन1-मिथाइलप्स्यूडॉरिडाइन राइबोसोम स्टॉलिंग के माध्यम से एमआरएनए अनुवाद की निष्ठा को प्रभावित करता है जिसके परिणामस्वरूप फ्रेमशिफ्टिंग द्वारा एकाधिक, अद्वितीय और संभावित असामान्य प्रोटीन का उत्पादन होता है।

इन निष्कर्षों से जुड़ी चिंताओं का समाधान करने के लिए, वाइजमैन एट अल. जल्दी से लिखा गया कोविड-19 टीकों में राइबोसोमल फ्रेमशिफ्टिंग और एमआरएनए की गलत रीडिंग "ऑफ-टारगेट" प्रोटीन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया पैदा करती है जिससे सुरक्षा संबंधी चिंताएं पैदा होती हैं: मुल्रोनी एट अल द्वारा यूके के अध्ययन पर टिप्पणी.

कुछ चिंताएँ COVID-19 उत्पादों में उपयोग के लिए संशोधित mRNAs के कोडन-अनुकूलन से उत्पन्न होती हैं। मनुष्यों में अधिकतम प्रोटीन अभिव्यक्ति प्राप्त करने के लिए कोडन अनुकूलन किया गया था। यह इस तथ्य पर आधारित है कि विशिष्ट जीव विशिष्ट कोडन का उपयोग करना पसंद करते हैं जिन्हें कोडन बायस कहा जाता है। हम कर सकते हैं कोडन पूर्वाग्रह का फायदा उठाएं प्रोटीन होस्ट निर्माता के उपयोग के अनुसार एमआरएनए तैयार करके पर्याय कोडन प्रतिस्थापन, अनुवादात्मक दक्षता बढ़ाने के लिए और प्रोटीन अभिव्यक्ति, बिना बदलाव किये प्रोटीन का क्रम.

हालाँकि, यह सर्वविदित है कोडोन अनुकूलन इससे प्रोटीन संरचना, तह और स्थिरता संबंधी समस्याएं हो सकती हैं बाधित अनुवाद का सुव्यवस्थित समय और अंततः प्रोटीन कार्य। कोडन अनुकूलन कर सकते हैं भी गलत तरीके से मोड़ने का कारण बनता है एमआरएनए अनुकूलित में गुआनिन/साइटोसिन (जीसी सामग्री) में वृद्धि के कारण mRNA.

पर्यायवाची कोडन प्रतिस्थापन के परिणामस्वरूप परिणामी बहुक्रियाशील विनियामक और संरचनात्मक भूमिकाओं में भी परिवर्तन होता है प्रोटीन.

वहाँ है, असल में, GC सामग्री का एक महत्वपूर्ण संवर्धन (SARS-CoV-17 की तुलना में फाइजर और मॉडर्ना के अनुसार क्रमशः 25% और 2% संवर्धन) नतीजतन कोडन अनुकूलन का जो था किया, और "इससे जी4-क्वाड्रुप्लेक्स से संबंधित रोग-संबंधित सेलुलर विकृति हो सकती है" जो कि प्रियन रोगों से जुड़ी है। बढ़ी हुई जीसी सामग्री काफी बदलती जाती है एमआरएनए द्वितीयक संरचना भी, और इससे राइबोसोमल रुकने या रुकने का कारण भी बन सकता है।

कोडन अनुकूलन के साथ प्रत्याशित समस्याओं के अलावा, COVID-1 इंजेक्टेबल उत्पादों के उत्पादन के लिए उपयोग किए जाने वाले एमआरएनए में सभी यूरिडीन को एन19-मिथाइलस्यूडोरिडीन में बदलने से उच्च बेवफाई का अनुवाद होता है। प्रोटीन. लेखकों का दावा है कि फिसलन अनुक्रम - एन 1-मिथाइलस्यूडोरिडाइन के लंबे रन - फ्रेमशिफ्टिंग को प्रेरित करते हैं जिससे राइबोसोम पूरी तरह से अलग प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए रीडिंग फ्रेम को स्थानांतरित करने के लिए इन अनुक्रमों पर फिसल जाता है। उनके निष्कर्षों के अनुसार, ऐसा लगभग 8% बार हुआ। यदि हम इस खोज को प्रासंगिक बनाते हैं vivo में मानव सेटिंग में, उत्पादित होने वाले असामान्य प्रोटीन की संख्या चौंका देने वाली है।

कैंब्रिज विश्वविद्यालय का एक लेख जिसका शीर्षक है शोधकर्ताओं ने संभावित हानिकारक प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को रोकने के लिए भविष्य के एमआरएनए चिकित्सीय को फिर से डिज़ाइन किया है भी लिखा गया था. इस सारांश से मुख्य संदेश यह था कि संशोधित एमआरएनए कोविड-19 उत्पाद प्लेटफॉर्म को फ्रेम-शिफ्टिंग के लिए जिम्मेदार फिसलन अनुक्रमों को सुधारकर, उन्हें लक्षित करके और फिसलन वाले कोडन को परिवर्तित करके बचाया जा सकता है।

मैं इस बेहद फिसलन भरे अनुक्रम ढलान पर फिसलने की अनुशंसा नहीं करूंगा।

ऑन-टारगेट प्रोटीन उत्पादन पर एक नोट

मैं कम से कम सोच तो सकता हूं दो कोविड-19 संशोधित एमआरएनए उत्पादों के संदर्भ में प्रोटीन उत्पादन से संबंधित संभावित समस्याएं।

1. उच्च निष्ठा के साथ ऑन-टार्गेट प्रोटीन का उत्पादन किया जा रहा है
2. कम निष्ठा के साथ ऑफ-टार्गेट प्रोटीन का उत्पादन किया जा रहा है

ऑन-टार्गेट प्रोटीन उत्पादन के संदर्भ में अमाइलॉइडोजेनिक प्रोटीन उत्पादन की क्षमता मौजूद है। यह दिखाया गया है कि एक संरक्षित कोरोना वायरस स्पाइक प्रोटीन पेप्टाइड पीएच-निर्भर (पीएच = 4) के तहत अमाइलॉइड नैनो-संरचनाएं और हाइड्रोजेल बनाता है। स्थितियां. यह भी दिखाया गया है कि मनुष्यों में SARS-CoV-2 S-प्रोटीन के संभावित अमाइलॉइडोजेनेसिस के लिए आणविक तंत्र को न्यूट्रोफिल द्वारा एंडोप्रोटियोलिसिस द्वारा सुगम बनाया जाता है। इलास्टेज.

चित्र 1 दर्शाता है कि BNT8b162 कोड के अनुसार स्पाइक प्रोटीन में कम से कम 2 अमाइलॉइडोजेनिक पेप्टाइड हैं। मेरी चिंता यह है कि उच्च निष्ठा अनुवाद के संदर्भ में, इनमें से कम से कम एक पेप्टाइड का उत्पादन किया जाता है और प्रोटीनोपैथी को प्रेरित करने के लिए अमाइलॉइडोजेनिक पेप्टाइड में विभाजित किया जाता है। क्षति की मात्रा और प्रकार प्रोटीन के उत्पादन के स्थान पर निर्भर करेगा।

9 दिसंबर, 2023 को ऑनलाइन प्रकाशित एक और भी हालिया प्रीप्रिंट पेपर, स्पाइक और एन प्रोटीन के अमाइलॉइड-जैसे स्वयं-संयोजन नैनोस्ट्रक्चर के सहज गठन को दर्शाता है जो प्रोटीनोपैथी को प्रेरित कर सकता है या अमाइलॉइडोसिस. इसका मतलब यह है कि यह संभव है कि मानव सेटिंग में उत्पादित स्पाइक प्रोटीन न्यूरोडीजेनेरेशन और अन्य विकृति को प्रेरित करने के लिए अमाइलॉइड बना रहे हों।

नव प्रकाशित के अनुसार ऑफ-टारगेट प्रोटीन उत्पादन के संदर्भ में असामान्य प्रोटीन उत्पादन की संभावना भी मौजूद है प्रकृति ऊपर संदर्भित पेपर। लेखक बताते हैं कि आउट-ऑफ़-फ़्रेम अनुवाद के कारण कोविड संशोधित एमआरएनए शॉट्स के संदर्भ में ऑफ-टार्गेट प्रोटीन का उत्पादन किया जा रहा है। यह तथाकथित 'फ़्रेमशिफ्टिंग' संभवतः कोडन अनुकूलन के संयोजन और यूरिडीन को एन1-मिथाइलस्यूडॉरिडाइन में बदलने से बढ़ी है।

तथ्य यह है कि ऑफ-टारगेट प्रोटीन का उत्पादन किया जा रहा है, यह बहुत चिंताजनक है। इन प्रोटीन ऑटोइम्यूनिटी की ओर ले जाने वाले प्रोटीन के खिलाफ अनपेक्षित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकते हैं, विशेष रूप से काइमेरिक स्पाइक-मानव पेप्टाइड्स के संदर्भ में।

1. और 2. को मिलाकर, वैचारिक रूप से, स्पाइक प्रोटीन में आणविक नकल हॉटस्पॉट पहले से ही ऑटोइम्यून क्षमता के संदर्भ में खोजे जा चुके हैं। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया. स्पाइक प्रोटीन में एक TQLPP मोटिफ मानव प्रोटीन थ्रोम्बोपोइटिन के समान एंटीबॉडी बाइंडिंग गुण साझा करता है। एंटीबॉडी थ्रोम्बोपोइटिन के साथ क्रॉस-रिएक्शन थ्रोम्बोसाइटोपेनिया को प्रेरित कर सकता है, जो कि सीओवीआईडी ​​​​-19 रोगियों में देखी गई स्थिति है। RSI संशोधित mRNA जो BNT162b2 में स्पाइक को एनकोड करता है और मॉडर्ना COVID-19 शॉट्स SARS-CoV-2 वायरस के स्पाइक प्रोटीन की नकल करते हैं।

निष्कर्ष

मुल्रोनी के इस नए काम के आलोक में अल अल., यह स्पष्ट है कि इन उत्पादों को वापस बुलाने और जांच की आवश्यकता है। यह दिलचस्प है कि निर्माताओं के पास इन खतरों के बाद के सुधार - या कम से कम रोशनी - के लिए ऑफ-टारगेट प्रोटीन उत्पादन के खतरों का आकलन करने का हर अवसर और संसाधन था। पूर्व अरबों लोगों को अपने साथ जोड़ने के लिए, लेकिन इन अवसरों का फायदा नहीं उठाया।

शायद हमें विकासवादी कोशिका जीवविज्ञानी एलन ड्रमंड के आह्वान पर ध्यान देना चाहिए: “कृपया इन [कोडन] साइटों के साथ खिलवाड़ न करें; अनुकूलन के लिए स्तनधारियों में कोडन पूर्वाग्रह का फायदा उठाने के संदर्भ में, उन्हें किसी कारण से अनुकूलित किया गया है।

मैं एलन ड्रमंड से सहमत हूं।

मौन प्रशंसा मौन उत्परिवर्तन की तुलना में एक बेहतर दृष्टिकोण है, और निश्चित रूप से, नम्रता और नम्रता को अहंकार पर प्राथमिकता देनी चाहिए।

लेखक से पुनर्प्रकाशित पदार्थ