कैसे एक अत्यधिक प्रभावी टीका एक औसत दर्जे के टीके में बदल जाता है - या इससे भी बदतर

धोखाधड़ी का पता चलने के अलावा, अध्ययन डेटा का उपयोग करके मुख्य परिणाम का खंडन करने से ज्यादा मजबूत अध्ययन की कोई आलोचना नहीं है। वह अवसर बार-बार नहीं मिलता.

मैं इससे संबंधित एक उल्लेखनीय उदाहरण प्रस्तुत करता हूं इज़राइल से एक अध्ययन. व्यवस्थित होने का प्रयास करते हुए, मेरा लेख कुछ हद तक लंबा है, लेकिन अंत में निहितार्थ मौलिक और व्यापक हैं।

गोल्डिन एट अल. इज़राइल में दीर्घकालिक देखभाल सुविधाओं के निवासियों (औसत आयु 83 वर्ष) में मृत्यु सहित कई कोविड-संबंधी परिणामों पर फाइजर वैक्सीन की प्रभावशीलता का अनुमान लगाया गया। बड़े समूह (43,000 से अधिक) का झुकाव टीकाकरण वाले निवासियों (90 प्रतिशत) की ओर था। केवल लगभग 4,000 निवासियों को टीका नहीं लगाया गया था।

उत्तरजीविता विश्लेषण नामक एक सांख्यिकीय पद्धति का उपयोग करते हुए, लेखकों ने कोविड से संबंधित मृत्यु के खिलाफ टीके की प्रभावशीलता (वीई) के दो आयु-समायोजित मूल्यों की सूचना दी:

पहली खुराक के दस दिन बाद छोड़ें तो वीई 72 प्रतिशत था।

दूसरी खुराक के लगभग सात दिन बाद, वीई 85 प्रतिशत था।

गोल्डिन एट अल. सर्व-कारण मृत्यु का भी अंतिम बिंदु के रूप में विश्लेषण किया गया, जिसे कई शोधकर्ताओं ने छोड़ दिया है। सबसे महत्वपूर्ण, उनके दो आंकड़े (नीचे) कई समय बिंदुओं पर कोविड से होने वाली मौतों और सभी मौतों की संचयी संख्या दिखाते हैं - जिससे हम संचयी संख्या की गणना कर सकते हैं गैर-कोविड मौतें। टीके की प्रभावशीलता के अध्ययन में बाद के डेटा को लगातार छिपाया गया है।

इसके अलावा, हमारे पास "सूचकांक तिथि" के बाद से मृत्यु दर डेटा है, जिस तारीख को पहली खुराक इंजेक्ट की गई थी। हम डेटा का विश्लेषण उसी तरह कर सकते हैं जिस तरह उसका विश्लेषण किया जाना चाहिए था। कोई लंघन नहीं.

स्रोत: गोल्डिन एट अल.

किसी कारण से, कोविड से मृत्यु के समय बिंदु सभी मौतों के समय बिंदुओं से बिल्कुल मेल नहीं खाते हैं, लेकिन वे बहुत दूर भी नहीं हैं (ऊपर के आंकड़े)। इसलिए, सर्व-कारण मृत्यु (30 दिन, 60 दिन, आदि) के समय बिंदुओं पर कोविड से होने वाली मौतों की संख्या का अनुमान प्रक्षेप द्वारा उचित रूप से लगाया जा सकता है। फिर, सभी कारणों से होने वाली मौतों में से कोविड से होने वाली मौतों की संख्या घटाने पर डेटा का एक महत्वपूर्ण हिस्सा सामने आता है: गैर-कोविड मौतों की संख्या।

नीचे दी गई मेरी व्यस्त तालिकाएँ अनुवर्ती (5 महीने) के अंत तक, और तीन अंतरिम समय बिंदुओं तक टीकाकरण वाले निवासियों और गैर-टीकाकरण वाले निवासियों में मौतों की संचयी संख्या (कोविड, गैर-कोविड) दिखाती हैं। सरल विश्लेषण का उपयोग करते हुए, जिसे औपचारिक रूप से "संचयी घटना" कहा जाता है, मैंने टीकाकरण (नीला) और गैर-टीकाकरण (लाल) निवासियों में दो प्रकार की मृत्यु के जोखिम की गणना की।

शीर्ष तालिका से पता चलता है कि टीका लगाए गए लोगों की तुलना में बिना टीकाकरण वाले लोगों में कोविड से मृत्यु का जोखिम लगातार अधिक था, लेकिन निचली तालिका में आश्चर्यजनक परिणाम सामने आया है: गैर-कोविड से होने वाली मौतों का भी यही मामला था! इज़राइल में नर्सिंग होम के 4,114 असंबद्ध निवासियों में गैर-कोविड कारणों से मृत्यु दर, अनुवर्ती समय के आधार पर, उनके टीकाकरण समकक्षों में मृत्यु दर से 3 से 7 गुना अधिक थी। या इसके विपरीत - गैर-कोविड कारणों से मृत्यु दर काफी अधिक थी कम नर्सिंग होम के निवासियों में जिन्हें कोविड के खिलाफ टीका लगाया गया था। वह आश्चर्यजनक परिणाम पहली खुराक के एक महीने के भीतर ही दिखाई देने लगता है।

क्या फाइजर वैक्सीन गैर-कोविड कारणों से होने वाली मौत से बचाती है?

हमने अभी तक किसी को दावा करते हुए नहीं सुना है।

यदि नहीं, तो स्पष्टीकरण क्या है?

यह सरल है और बिल्कुल भी आश्चर्यजनक नहीं है। निर्णय किसे करना है नहीं टीकाकरण यादृच्छिक नहीं था. यह उचित चिकित्सीय विचारों, विशेषकर जीवन प्रत्याशा पर आधारित रहा होगा। उदाहरण के लिए, उन्नत मनोभ्रंश और मेटास्टैटिक कैंसर से पीड़ित 90 वर्षीय व्यक्ति को टीका लगाने का क्या औचित्य है?

वे 4,114 अशिक्षित निवासी शुरू से ही अधिक बीमार थे। संभावित SARS-CoV-2 संक्रमण के बावजूद, उनकी जीवन प्रत्याशा कम थी, और यही कारण है कि उनकी गैर-कोविड मृत्यु दर कई गुना अधिक थी।

अलग ढंग से कहा जाए तो, टीकाकरण रहित समूह से संबंधित होना ख़राब स्वास्थ्य का एक सामान्य संकेतक था। या इसके विपरीत - टीकाकरण समूह से संबंधित होना बेहतर स्वास्थ्य का सूचक था। निःसंदेह, यह औसत है।

जिस घटना को हम यहां देखते हैं उसे कहा जाता है "स्वस्थ टीकाकरण" पूर्वाग्रह, और यह शोध साहित्य में अच्छी तरह से प्रलेखित है, फ्लू के टीकों से डेटिंग. नर्सिंग होम के कमजोर बुजुर्ग निवासियों में पूर्वाग्रह बहुत मजबूत है, लेकिन यह देखा जाता है सभी आयु समूहों में सामान्य आबादी का।

टीके की प्रभावशीलता का आकलन करते समय "स्वस्थ टीकाकारक" घटना के निहितार्थ को भ्रामक पूर्वाग्रह कहा जाता है। टीका लगाए गए लोगों और बिना टीकाकरण वाले लोगों में कोविड मृत्यु दर की तुलना, भले ही आयु-समायोजित हो, पूरी तरह से भ्रामक है क्योंकि बाद वाले में मृत्यु का जोखिम अधिक होता है। शुरुआत के लिए. उनकी उच्च कोविड मृत्यु दर के कम से कम एक हिस्से का, यदि सभी नहीं तो, टीकाकरण न कराने से कोई लेना-देना नहीं है। वे बस अधिक बीमार लोग हैं.

यहां तक ​​कि गोल्डिन एट अल. पूर्वाग्रह से अवगत हैं, जिसके लिए वे लेख के अंत में एक वाक्य समर्पित करते हैं:

"बिना टीकाकरण वाला समूह अधिक सह-रुग्णताओं से पीड़ित हो सकता है, जिससे उनमें SARS-CoV-2 संक्रमण और मृत्यु की संभावना अधिक हो सकती है, जिससे टीके की प्रभावशीलता वास्तव में उससे अधिक प्रतीत होती है।।” [मेरे इटैलिक]

कुछ शोधकर्ता सोचते हैं कि पूर्वाग्रह विपरीत दिशा में काम करता है (जिसे कन्फ़ाउंडिंग-बाय-संकेत पूर्वाग्रह कहा जाता है), जिससे अस्वस्थ व्यक्ति को टीका लगाए जाने की अधिक संभावना होती है क्योंकि वे जोखिम में होते हैं। भले ही, स्वस्थ टीका पूर्वाग्रह और संकेत-दर-संकेत पूर्वाग्रह का शुद्ध प्रभाव, यदि बाद वाला मौजूद है, नीचे की तालिका (ऊपर) में दिखाया गया है: जिन लोगों को टीका लगाया गया था उनमें गैर-कोविड मृत्यु दर काफी कम थी। वे औसतन स्वस्थ रहे होंगे, इसके विपरीत नहीं।

नीचे दी गई तालिका कोविड से होने वाली मृत्यु के मुकाबले जोखिम अनुपात और वीई को दर्शाती है, जैसा कि पिछली शीर्ष तालिका के आंकड़ों से गणना की गई है। विभिन्न समय बिंदुओं पर गणना करने पर वीई लगभग 80 प्रतिशत है, और संपूर्ण अनुवर्ती (82 प्रतिशत) के लिए मेरी सरलीकृत गणना गोल्डिन एट अल के मुख्य परिणाम के समान है। (85 प्रतिशत). याद रखें कि ये सभी अनुमान स्वस्थ टीका संबंधी पूर्वाग्रह के कारण सत्य के विकृत (पक्षपातपूर्ण) संस्करण हैं (और भोलेपन से पूर्वाग्रह का कोई अतिरिक्त स्रोत नहीं मानते हैं।)

सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि गैर-कोविड मृत्यु के जोखिम पर डेटा इन अनुमानों में प्राथमिक सुधार की अनुमति देता है, जो निश्चित रूप से बिल्कुल भी सुधार न करने से बेहतर है। विधि को एक सरल उदाहरण द्वारा सबसे अच्छी तरह समझाया गया है।

मान लीजिए स्पष्ट टीकाकरण न कराने वालों में कोविड से मृत्यु का जोखिम टीका लगवाने वालों की तुलना में दोगुना अधिक है, जिसका अर्थ है टीकाकरण के पक्ष में 0.5 का पक्षपाती जोखिम अनुपात और 50 प्रतिशत का पक्षपातपूर्ण वीई। मान लीजिए कि हमें पता चलता है कि गैर-कोविड कारणों से मृत्यु का जोखिम है is भी दो बार उच्च के रूप में असंबद्ध में। इसका क्या मतलब है?

टीकाकरण से कोई फर्क नहीं पड़ा है. इसका कोविड की मृत्यु पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। कोविड से मृत्यु का जोखिम दोगुना होने की उम्मीद है, बिना टीकाकरण वाले लोगों में मृत्यु का "बेसलाइन" जोखिम है क्योंकि वे आम तौर पर अधिक बीमार होते हैं। टीका लगाया गया हो या नहीं, उन्हें अपने टीकाकरण वाले समकक्षों की तुलना में कोविड से मृत्यु का दोगुना जोखिम होता - ठीक उसी तरह जैसे कि गैर-कोविड कारणों से मृत्यु का खतरा दोगुना होता है। 0.5 (वीई=50 प्रतिशत) के पक्षपाती जोखिम अनुपात को 1 (वीई=0 प्रतिशत) तक सुधारा जाना चाहिए।

1 के पक्षपाती जोखिम अनुपात से 0.5 का जोखिम अनुपात प्राप्त करने के लिए, हमें 0.5 को 2 से गुणा करना होगा, जिसे पूर्वाग्रह कारक कहा जा सकता है। पूर्वाग्रह कारक उन लोगों में मृत्यु के अंतर्निहित उच्च जोखिम को दर्शाता है जिन्हें टीका नहीं लगाया गया था। इसका अनुमान गैर-कोविड मृत्यु दर के जोखिम अनुपात से लगाया जा सकता है, बिना टीकाकरण वाले लोगों की तुलना उनके टीकाकरण वाले समकक्षों से की जा सकती है।

मेरे सरल उदाहरण में, सुधार विधि ने एक टीके के अनुमानित प्रभाव को समाप्त कर दिया। जैसा कि हम आगे देखेंगे, परिणाम क्षीण वीई से लेकर नकारात्मक वीई तक कुछ भी हो सकता है, जहां एक कथित लाभकारी टीका वास्तव में हानिकारक है।

नीचे दी गई तालिका गोल्डिन एट अल के अध्ययन में पूर्वाग्रह कारक को दर्शाती है। अनुवर्ती समय के साथ, सही जोखिम अनुपात और सही वीई के साथ। उदाहरण के लिए, इज़राइल में नर्सिंग होम के पूरे अनुवर्ती असंबद्ध निवासियों में टीकाकरण वाले निवासियों (3.5 का पूर्वाग्रह कारक) की तुलना में गैर-कोविड कारणों से मरने की संभावना 3.5 गुना अधिक थी। 0.18 के पक्षपाती जोखिम अनुपात को 3.5 से गुणा करने पर जोखिम अनुपात 0.63 में बदल गया और वीई 82 प्रतिशत से घटकर 37 प्रतिशत हो गया।

लगभग सभी कोविड मौतें तीसरे महीने (888 में से 899) तक जमा हो गई हैं। दरअसल, पक्षपाती वीई मूलतः वही (81 प्रतिशत) था। चूंकि पूर्वाग्रह कारक अधिक था (4.1), संशोधित वीई अब 22 प्रतिशत है।

चाहे वीई 22 प्रतिशत हो या 37 प्रतिशत - यह एक औसत टीका है। और इससे भी बुरे परिणाम सामने आ रहे हैं.

वीई के पक्षपातपूर्ण अनुमान समय के साथ न्यूनतम रूप से बढ़े (78 से 82 प्रतिशत तक)। हालाँकि, पूर्वाग्रह कारक अनुवर्ती कार्रवाई के पहले महीने में 7.3 से घटकर संपूर्ण अनुवर्ती अवधि में 3.5 हो गया, जिसे समझाना बहुत मुश्किल नहीं है। बिना टीकाकरण वाले समूह की कम जीवन प्रत्याशा को देखते हुए, उस समूह के सबसे कमजोर सदस्यों की मृत्यु पहले हो गई। बचे हुए लोगों ने धीरे-धीरे कुछ हद तक "स्वस्थ" जीवित समूह बना लिया, जिससे टीकाकरण न किए गए और टीका लगाए गए लोगों के बीच गैर-कोविड मृत्यु दर का अंतर कम हो गया।

पहले महीने के अंत तक पूर्वाग्रह कारक 7.3 था और दूसरे महीने के अंत तक यह 5.2 था, जबकि पक्षपातपूर्ण जोखिम अनुपात समान था। परिणामस्वरूप, हम पहले महीने में फाइजर वैक्सीन का हानिकारक प्रभाव देखते हैं, और दूसरे महीने के अंत तक समग्र रूप से शून्य प्रभाव देखते हैं। यह कोविड से होने वाली मृत्यु के मुकाबले क्रमशः नकारात्मक और शून्य वीई है।

जब अनुमान दृढ़ता से डेटा की मात्रा पर निर्भर करता है - दूसरे महीने तक कोई प्रभावशीलता नहीं होती है, जबकि लंबे अनुवर्ती के साथ 22 प्रतिशत से 37 प्रतिशत प्रभावशीलता होती है - हमारे पास अंगूठे का एक नियम है: जहां हमारे पास है वहां अनुमान मजबूत है अधिकांश डेटा का, कुछ और अवलोकन जोड़ने के बाद नहीं। सभी कोविड मौतों में से लगभग 95 प्रतिशत मौतें पहले दो महीनों (उपरोक्त तालिका में पहली पंक्ति) में हुई हैं।

सुधार विधि सही नहीं है, और परिणाम पूर्वाग्रह कारक (अपने आप में एक अनुमान) के मूल्य पर निर्भर करता है। बहरहाल, टीकाकरण के बाद की प्रारंभिक जोखिम अवधि के दौरान कोविड से मृत्यु का खतरा बढ़ जाना संगत है अन्य आंकड़ा. दरअसल, इज़राइल में समाचार आउटलेट्स ने टीकाकरण अभियान शुरू होने के तुरंत बाद नर्सिंग होम में कोविड संक्रमण फैलने की सूचना दी।

नीचे ए से दो अनुवादित पैराग्राफ हैं समाचार रिपोर्ट, दिनांक 14 जनवरी, 2021, अभियान में लगभग तीन सप्ताह:

"एक बार फिर, नर्सिंग होम में विफलता: जिस समय COVID-19 टीकों की दूसरी खुराक वितरित की जा रही है, उन संस्थानों में महामारी जोर पकड़ रही है जहां बुजुर्ग रहते हैं। पिछले दो हफ्तों में, 160 से कम वृद्धावस्था संस्थानों में इसका प्रकोप दर्ज किया गया है, और अकेले स्वास्थ्य मंत्रालय द्वारा लाइसेंस प्राप्त संस्थानों के निवासियों के बीच 1,098 नए पुष्ट मामलों का पता चला है।

नर्सिंग होम और सहायता प्राप्त रहने वाले केंद्रों में रोगियों की संख्या में वृद्धि के समानांतर, पिछले दो हफ्तों में "सीनियर शील्ड" [नर्सिंग होम में कोविड प्रबंधन के लिए एक टास्क फोर्स] ने वृद्धावस्था संस्थानों में कोविड रुग्णता डेटा पर दैनिक रिपोर्ट प्रकाशित करना बंद कर दिया। स्वास्थ्य मंत्रालय की वेबसाइट पर".

उन्होंने रिपोर्ट करना क्यों बंद कर दिया? क्या उन्होंने अभियान के पहले महीने के दौरान नर्सिंग होम के टीकाकृत निवासियों की कोविड से मृत्यु में भी वृद्धि देखी है?

क्या फाइजर वैक्सीन में समय-निर्भर नकारात्मक प्रभावशीलता थी, कोई प्रभावशीलता नहीं थी, या औसत प्रभावशीलता थी - जैसा कि गोल्डिन एट अल द्वारा रिपोर्ट किया गया था, कोविड की मृत्यु के खिलाफ उत्कृष्ट प्रभावशीलता झूठी थी। यह मानते हुए कि इस निष्कर्ष को चुनौती नहीं दी गई है, इसके निहितार्थ क्या हैं?

कुछ पाठक सोच सकते हैं कि एक अध्ययन का खंडन बहुत मायने नहीं रखता। गोल्डिन एट अल. गलत हैं, लेकिन ऐसे अन्य अध्ययन भी हैं जो कमजोर आबादी में "अत्यधिक प्रभावी वैक्सीन" की कहानी का समर्थन करते हैं। हमने यह नहीं दिखाया कि उन अध्ययनों के नतीजे भी झूठे थे।

निगमनात्मक अनुमान इस प्रकार काम नहीं करता। यदि कमजोर बुजुर्गों के एक अध्ययन में कोविड से होने वाली मौत के खिलाफ वीई को "अत्यधिक प्रभावी" से दूर दिखाया गया है, तो हम निष्कर्ष निकालना चाहिए अन्य सभी अध्ययन जो समान या बेहतर वीई की रिपोर्ट करते हैं, वे भी झूठे हैं - इसी तरह स्वस्थ टीका पूर्वाग्रह से विकृत हैं। अन्यथा, हमें एक अविश्वसनीय धारणा बनानी होगी: गंभीर पूर्वाग्रह के बावजूद, संयोग के खेल ने गोल्डिन एट अल के अध्ययन में चमत्कारिक रूप से वास्तविक वीई उत्पन्न किया।

आगे क्या होना चाहिए?

सबसे पहले, गोल्डिन एट अल द्वारा पेपर। वापस लिया जाना चाहिए.

दूसरा, अद्यतन कोविड टीकों से कमजोर बुजुर्गों का टीकाकरण रोक दिया जाना चाहिए।

तीसरा, सार्वजनिक स्वास्थ्य एजेंसियों को नर्सिंग होम में कोविड टीकों के प्लेसबो-नियंत्रित यादृच्छिक परीक्षणों के लिए आवेदन के लिए अनुरोध (आरएफए) शुरू करना चाहिए - जिसमें अंतिम बिंदु के रूप में कोविड और सर्व-कारण मृत्यु दर शामिल हो।

ऐसे परीक्षण वैज्ञानिक रूप से उचित हैं क्योंकि नर्सिंग होम के निवासियों, सबसे कमजोर आबादी, को मूल परीक्षणों से बाहर रखा गया था (जिसमें मृत्यु अंतिम बिंदु नहीं थी)। इसके अलावा, इस अनूठी आबादी में यादृच्छिक परीक्षण नैतिक रूप से अनिवार्य हो जाते हैं जब अवलोकन संबंधी डेटा से कोविड की मौत के खिलाफ वीई को औसत से नकारात्मक तक सही किया जाता है, और वहाँ हैं वैक्सीन से संबंधित मौतें.

निःसंदेह, उपरोक्त सभी बातें दूसरे ब्रह्मांड में प्रासंगिक और लागू हैं।