इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले टीके, श्लेष्मा प्रतिरक्षा और प्रभावशीलता के असंगत अनुमान

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प्रचलित व्याख्याओं के विपरीत, जैवसांख्यिकी केवल जैवचिकित्सा डेटा पर सांख्यिकी का तकनीकी अनुप्रयोग नहीं है। यह सांख्यिकी का विवेकपूर्ण उपयोग है जो पृष्ठभूमि जैवचिकित्सा ज्ञान को ध्यान में रखता है। अन्यथा, उदाहरण के लिए, जनसांख्यिकीय डेटा की सांख्यिकी को "जनसांख्यिकी" और आर्थिक डेटा की सांख्यिकी को "अर्थसांख्यिकी" क्यों नहीं कहा जाता?

इस लेख में, मैं श्वसन संबंधी वायरस से बचाव की प्रक्रिया के बारे में बुनियादी जानकारी को टीके की प्रभावशीलता के अनुमानों से जोड़ता हूँ। मैं दिखाता हूँ कि कैसे यह जानकारी (जीवविज्ञान) असंगत अनुमानों (सांख्यिकी) की पहचान कर सकती है। उपसंहार में, मैं FDA द्वारा वैज्ञानिक रूप से उचित (और राजनीतिक रूप से सुरक्षित) कार्रवाई का सुझाव देता हूँ।

संरक्षण के तंत्र

श्वसन संबंधी वायरस से बचाव श्वसन पथ के ऊपरी भाग की उपकला (एपिथेलियम) में हो सकता है, जो संक्रमण का प्रारंभिक स्थान है, या रक्त में हो सकता है, जब बचाव की पहली पंक्ति विफल हो जाती है। पहली प्रकार की प्रतिरक्षा को श्लेष्मा प्रतिरक्षा कहा जाता है, और इसके दो रूप होते हैं: जन्मजात प्रतिरक्षा ("सामान्य") और अनुकूली प्रतिरक्षा (विशिष्ट प्रतिजनों के विरुद्ध)। दूसरी प्रकार की प्रतिरक्षा मुख्य रूप से नाक की उपकला को ढकने वाले द्रव में मौजूद न्यूट्रलाइजिंग सेक्रेटरी IgA एंटीबॉडी के कारण होती है। हम इन एंटीबॉडी को अग्रिम पंक्ति के सैनिकों के रूप में समझ सकते हैं।

अगर आप mRNA टीकों पर लिखे लेख पढ़ेंगे, तो आपको इनके सुरक्षात्मक तंत्र को लेकर विरोधाभासी दृष्टिकोण देखने को मिलेंगे। एक तरफ, लेखक मांसपेशियों में इंजेक्शन लगाने के बाद कुछ हद तक श्लेष्मा प्रतिरक्षा का दावा करते हैं, जो सुरक्षात्मक तंत्र की खोज जैसा लगता है। दूसरी तरफ, वही लेखक संक्रमण से बचाव के लिए श्लेष्मा टीकों (नाक में स्प्रे) की आवश्यकता पर जोर देते हैं। तो, क्या इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले mRNA टीके श्लेष्मा प्रतिरक्षा प्रदान करते हैं या नहीं?

शायद नहीं। टीके से प्रेरित प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से श्वसन उपकला कोशिकाओं में प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रिया तक का मार्ग अनिश्चित और कमजोर है। निश्चित रूप से यह कोविड (या फ्लू) से बचाव का प्राथमिक तरीका नहीं है। संक्रमण के विरुद्ध टीके की प्रभावशीलता (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) और संक्रमण होने पर लक्षणों (प्रणालीगत प्रतिरक्षा) के बाद के अनुमानों की तुलना करते समय इस पैराग्राफ को ध्यान में रखें।

प्राकृतिक प्रतिरक्षा, जो पिछले संक्रमण से प्राप्त होती है, इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले टीकों से अलग तरह से काम करती है। प्रतिरक्षा की पहली पंक्ति - श्लेष्मा प्रतिरक्षा - उसी या समान संक्रमण फैलाने वाले कारक के साथ पिछले संपर्क के बाद उससे लड़ने के लिए तैयार रहती है। संक्रमण से बचाव ही प्रमुख तंत्र है, न कि संक्रमित होने पर लक्षणों से सुरक्षा। तार्किक दृष्टि से भी यह बात तर्कसंगत लगती है।

दो सहायक समीकरण

टीके की प्रभावशीलता के अध्ययनों में मुख्य लक्ष्य अक्सर रोगसूचक संक्रमण रहा है। हालांकि, अब जिस चीज़ का आकलन किया जा रहा है, वह है लक्षणों के होने पर पड़ने वाला प्रभाव। पूज्य गुरुदेव के मार्गदर्शन से संपन्न कर सकते हैं - संक्रमण (टीका → संक्रमण → लक्षण)। और उस प्रभाव को, यदि जोखिम अनुपात द्वारा मापा जाए (RRकारण पथ के दो घटकों में विभाजित किया जा सकता है: संक्रमित होने पर प्रभाव (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) और संक्रमित होने पर लक्षण होने पर प्रभाव (प्रणालीगत प्रतिरक्षा)।

इसी प्रकार, इसका प्रभाव स्पर्शोन्मुख संक्रमण को दो घटकों में विभाजित किया जा सकता है: संक्रमित होने का प्रभाव और संक्रमण के प्रभाव का गुणनफल। नहीं है संक्रमण होने पर लक्षण दिखाई देते हैं।

RR का अर्थ है जोखिम अनुपात। ऊर्ध्वाधर रेखा "संक्रमण होने की स्थिति में" स्थिति को दर्शाती है।

पिछली पोस्टों में, मैंने दो समीकरण विकसित किए थे जिनकी मदद से हम संक्रमण होने पर लक्षण होने के जोखिम अनुपात की गणना, लक्षणहीन रहने के जोखिम (संभावना) अनुपात से कर सकते हैं। दोनों समीकरण प्लेसीबो प्राप्तकर्ताओं में लक्षणहीन संक्रमणों के अनुपात पर आधारित हैं। मैं इस अनुपात को "pसबस्क्रिप्ट 0 के साथ।

यदि टीका संक्रमण को नहीं रोकता है, अर्थात् RR (संक्रमण)=1, यह दिखाया जा सकता है कि हमें समीकरण 1 प्राप्त होता है।

यदि टीका संक्रमण को रोकता है, तो RR (संक्रमण) < 1, हमें समीकरण 2 प्राप्त होता है। इसके अतिरिक्त pहम अनुपात का उपयोग करते हैं RR (लक्षणहीन संक्रमण)RR (लक्षणयुक्त संक्रमण), जिसे मैं "k" कहता हूँ।

इन सरल समीकरणों की मदद से हम टीकों की प्रभावशीलता संबंधी अध्ययनों के परिणामों की जाँच कर सकते हैं, जब भी हमारे पास उनके प्रभाव से संबंधित डेटा उपलब्ध हो। स्पर्शोन्मुख संक्रमण। हम इसके प्रभाव को विघटित कर सकते हैं। रोगसूचक संक्रमण को उसके दो घटकों - श्लेष्म प्रतिरक्षा और प्रणालीगत प्रतिरक्षा - में विभाजित करें और अनुमानों की तुलना पृष्ठभूमि जैविक ज्ञान से करें।

प्राकृतिक प्रतिरक्षा का अध्ययन (कोविड)

मैं टीकाकरण के बजाय पूर्व कोविड संक्रमण के प्रभाव के अध्ययन के परिणामों की जांच करके शुरुआत करूंगा।

नीचे दी गई तालिका में निम्नलिखित डेटा दिखाया गया है: काग़ज़इस मामले में, कच्चे डेटा से रुचि के सभी जोखिम अनुपातों की सीधी गणना की जा सकती है। दो प्रमुख आंकड़े उजागर किए गए हैं। प्राकृतिक सुरक्षा (पूर्व संक्रमण नहीं) के बिना आबादी में लगभग 40% संक्रमण लक्षणहीन थे।

ऊर्ध्वाधर रेखा का अर्थ है "यह मानते हुए कि संक्रमण हो चुका है।"

सड़ते RR (लक्षणयुक्त संक्रमण), हमें पता चलता है कि प्रमुख घटक संक्रमण से सुरक्षा है (RR=0.18, VE=82%)। संक्रमित होने पर लक्षणों से सुरक्षा शून्य के करीब है (RR=0.85, VE=15%).

अगली तालिका समीकरण 2 पर आधारित परिणाम दर्शाती है; वे अपेक्षा के अनुरूप समान हैं (अर्थात, समीकरण की पुष्टि करते हैं)।

ये परिणाम श्वसन संबंधी वायरस के खिलाफ प्राकृतिक प्रतिरक्षा के बारे में हमारे ज्ञान से मेल खाते हैं, जिसमें से अधिकांश श्लेष्मा प्रतिरक्षा है।

फाइजर परीक्षण में पहली खुराक (दूसरी खुराक तक)

ये आंकड़े कोविड mRNA वैक्सीन के प्रसिद्ध फाइजर परीक्षण पर पिछली पोस्ट से लिए गए हैं। गौरतलब है कि प्लेसीबो समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति 40% थी, जो प्राकृतिक सुरक्षा के बिना आबादी में आवृत्ति के समान थी (ऊपर)।

पहली पंक्ति असंगत परिणाम दर्शाती है। मौजूदा जानकारी के आधार पर, यह मानना असंभव है कि कोविड mRNA वैक्सीन का इंट्रामस्कुलर इंजेक्शन केवल संक्रमण के जोखिम को कम करने (म्यूकोसल इम्युनिटी) के माध्यम से ही काम करेगा।

और हम जानते हैं कि ये परिणाम गलत क्यों हैं। इनपुट अनुमान - 0.6 और 0.5 - दोनों ही गलत हैं।

पहला कथन गलत है क्योंकि एंटी-एन एंटीबॉडी का पता लगाने के लिए किए जाने वाले रक्त परीक्षण में प्लेसीबो के बाद होने वाले संक्रमणों की तुलना में टीकाकरण के बाद होने वाले कई अधिक संक्रमण छूट जाते हैं। दूसरा कथन गलत है क्योंकि इसमें टीका लगवाने वाले समूह में लक्षण वाले मामलों की संख्या कम गिनी गई है। विस्तृत स्पष्टीकरण और सुधार कारकों का औचित्य आपको पिछली पोस्टों में मिल जाएगा।

ऊपर दिए गए संशोधन के बाद, हमें एक ऐसा परिणाम मिलता है जो जैविक पृष्ठभूमि के ज्ञान से मेल खाता है: संक्रमण से बचाव नहीं होता। संक्रमण होने पर लक्षणों पर प्रभाव 0.66 (VE=34%) है, और यह एक ऊपरी सीमा है क्योंकि संशोधन कारक (x1.3) रूढ़िवादी है।

तो, या तो पहली खुराक का लगभग कोई असर नहीं हुआ, या फिर इसने चमत्कारिक रूप से लाभ प्रदान किया। 12 दिनों के बाद लगभग पूर्ण सुरक्षा जैसा कि मैंने पहले दिखाया था। इनमें से कौन सा सही था?

फाइजर परीक्षण में दूसरी खुराक (एक महीने बाद तक)

इस अवधि में, प्लेसीबो समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति लगभग 50% थी। इनपुट जोखिम अनुपात अनुमान (0.5 और 0.08) फाइजर से लिए गए हैं (अनुमानित)।

पहली पंक्ति में फिर से असंगत परिणाम दिखाई देते हैं: संक्रमण के विरुद्ध प्रबल प्रभाव (म्यूकोसल प्रतिरक्षा), जो संक्रमित होने पर लक्षणों पर पड़ने वाले प्रभाव के समान है। यहां तक कि सबसे पूर्वाग्रही व्यक्ति भी इन आंकड़ों का समर्थन नहीं करेगा।

पहले की तरह ही सुधार कारकों को लागू करने पर, अनुमानों में अंतर आता है, लेकिन फिर भी हम संक्रमण के खिलाफ लगभग 30% प्रभावशीलता और संक्रमित होने पर लक्षण न दिखने के खिलाफ 85% प्रभावशीलता देखते हैं। (उपयोग करते हुए) p = 0.4, संशोधित मान क्रमशः 44% और 82% हैं।)

क्या हमें दूसरी खुराक के बाद संक्रमण के जोखिम अनुपात (0.68) पर भरोसा करना चाहिए, जबकि पहली खुराक के बाद अनुमान शून्य (0.99) था? क्या दूसरी खुराक ने कुछ ऐसी श्लेष्मा प्रतिरक्षा को सक्रिय कर दिया जिसे पहली खुराक बिल्कुल भी उत्पन्न करने में विफल रही? जीव विज्ञान इस तरह काम नहीं करता।

यदि मांसपेशियों में लगाए गए इंजेक्शन का संक्रमण होने पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है, तो हमें 25% प्रभावशीलता प्राप्त होती है।RRसंक्रमण होने पर लक्षणों के विरुद्ध संवेदनशीलता विश्लेषण (निचली पंक्ति) = 0.75 था। इस धारणा के तहत संवेदनशीलता विश्लेषण को एक अलग दृष्टिकोण से प्रस्तुत किया गया था। पिछले पोस्ट.

फ्लू का टीका

सीडीसी की रिपोर्ट हर साल जारी होती है। अनुमान पिछले फ्लू सीजन में दी गई फ्लू वैक्सीन की प्रभावशीलता का आकलन। ये अनुमान टेस्ट-नेगेटिव डिज़ाइन से प्राप्त किए गए हैं, जो रोगसूचक संक्रमण पर प्रभाव को दर्शाते हैं। अधिकांश वर्षों में, वैक्सीन की प्रभावशीलता 50% से अधिक नहीं होती है, अर्थात्, RR(लक्षणयुक्त संक्रमण) > 0.5. लक्षणहीन फ्लू संक्रमण पर प्रभाव का अनुमान परीक्षण-नकारात्मक डिज़ाइन से नहीं लगाया जा सकता है।

हाल ही में एक काग़ज़ एक कोहोर्ट अध्ययन से दुर्लभ रूप से उपलब्ध डेटा की रिपोर्ट की गई: 2022-2023 में फ्लू वैक्सीन का लक्षणात्मक संक्रमण (VE=38%) पर प्रभाव। RR=0.62) और लक्षणहीन संक्रमण (VE=13%, RR=0.87)। ये परिणाम दर अनुपातों पर आधारित थे, लेकिन मेरा मानना है कि जोखिम (संभावना) अनुपात भी समान थे।

लेखकों ने संपूर्ण समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति (25%) बताई, और हमारे पास इसका मान नहीं है। pफिर भी, यदि टीका संक्रमण होने पर लक्षणों को रोकता है, तो टीका न लगवाने वालों में लक्षणहीन संक्रमणों का अनुपात पूरे समूह की तुलना में कम होना चाहिए। दो संभावित मान p लगभग समान परिणाम देते हैं (तालिका, ऊपरी भाग)।

हमें असंगत अनुमान प्राप्त होते हैं। मांसपेशियों में लगाए गए इंजेक्शन से लक्षणयुक्त फ्लू का खतरा केवल संक्रमण के खतरे (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) को कम करके ही घटाया जा सकता है। इस अविश्वसनीय धारणा को खारिज करते हुए, यह एक निरर्थक टीका साबित हुआ (तालिका, निचला भाग)।

उपसंहार

अब एफडीए के लिए कोविड और फ्लू वैक्सीन की मंजूरी में एक बड़ा संशोधन करने का समय आ गया है। केवल टेस्ट-नेगेटिव डिज़ाइन या बढ़ते एंटीबॉडी टाइटर्स के माध्यम से लक्षणात्मक संक्रमण के खिलाफ प्रभावशीलता दिखाना पर्याप्त नहीं है। उन्हें इसके खिलाफ प्रभावशीलता के अनुमान देखने की आवश्यकता है। स्पर्शोन्मुख संक्रमण के कारण सुसंगत परिणामों को असंगत परिणामों से अलग करना मुश्किल हो जाता है। जैसा कि यहां दिखाया गया है, असंगत परिणाम अधिक आम रहे हैं।

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