क्या फ्लू का टीका मृत्यु को रोकता है?

द लैंसेट क्षेत्रीय स्वास्थ्य — यूरोप

प्रिय संपादक,

मेरा पत्र एक अत्यंत महत्वपूर्ण विषय से संबंधित है: फ्लू के टीके का फ्लू से होने वाली मृत्यु पर प्रभाव। टीके की प्रभावशीलता (VE) अनुसंधान का यही अंतिम लक्ष्य है, फिर भी परीक्षण-नकारात्मक डिज़ाइन का उपयोग करने वाले अधिकांश अध्ययनों में इसे शामिल नहीं किया जाता है।

फाक्सोवा एट अल. (जनवरी 2026) ने आपके जर्नल में तीन नॉर्डिक देशों के बुजुर्ग निवासियों (आयु ≥65) पर 2024-2025 में किए गए फ्लू वैक्सीन के एक बड़े समूह अध्ययन के परिणाम प्रकाशित किए। फ्लू से संबंधित मृत्यु के विरुद्ध अनुमानित प्रभावकारिता (VE) 63% थी, जो 0.37 के जोखिम अनुपात (RR) के बराबर है। यह परिणाम कितना विश्वसनीय है? संवेदनशीलता विश्लेषण क्या दर्शाता है?

लेखकों ने अवलोकन संबंधी शोध में एक प्रमुख खतरे, भ्रमकारी पूर्वाग्रह से बचने के लिए मिलान डिजाइन का सहारा लिया। टीकाकरण न करवाए गए प्रतिभागियों का मिलान टीकाकरण करवाए गए प्रतिभागियों से कई चरों पर किया गया, जिनमें प्रमुख सह-रुग्णताएं भी शामिल थीं।

मृत्यु दर विश्लेषण में स्वीडन को शामिल नहीं किया गया (संख्या कम होने के कारण), और मृत्यु दर के ग्राफ देश के अनुसार प्रदर्शित किए गए (डेनमार्क, फिनलैंड)। मैं डेनमार्क के आंकड़ों का अध्ययन करूंगा, जो दस लाख से अधिक लोगों का एक समान समूह है।

टीकाकरण की स्थिति के आधार पर संचयी मृत्यु दर के ग्राफ़ मिलान की गई सूचकांक तिथि के 14 दिन बाद तक प्रदर्शित किए गए। टीका लगवा चुके व्यक्ति के लिए सूचकांक तिथि टीकाकरण की तिथि थी; जबकि टीका न लगवा चुके व्यक्ति के लिए वह मिलान तिथि कैलेंडर पर कोई भी यादृच्छिक तिथि थी। उनके स्वास्थ्य की स्थिति पर चर्चा करते समय मैं इस बिंदु पर फिर से बात करूँगा।

डेनमार्क में फ्लू से संबंधित कुल 180 मौतों के आधार पर, जोखिम अनुपात 0.37 (63% प्रभावशीलता) था। प्रत्येक व्यक्ति के लिए समान संख्या (व्यक्ति-वर्ष) थी, इसलिए मौतों की संख्या का सरल अनुपात लगभग समान परिणाम देता है (48/132 = 0.36)।

लेखकों को स्वस्थ टीकाकृत व्यक्ति प्रभाव (एक प्रकार का भ्रामक पूर्वाग्रह) की जानकारी थी, और उन्होंने कई ऐसे परिणामों की जांच की जिन पर टीकाकरण का कोई प्रभाव अपेक्षित नहीं था। इन्हें "नकारात्मक नियंत्रण परिणाम" कहा जाता है। सभी कारणों से होने वाली मृत्यु एक ऐसा ही परिणाम था क्योंकि फ्लू से होने वाली मृत्यु सभी कारणों से होने वाली मृत्यु का एक छोटा सा अंश (<2%) थी, और हम अन्य कारणों से होने वाली मृत्यु पर फ्लू के टीके के प्रभाव की अपेक्षा नहीं करते हैं। इस परिणाम बिंदु के लिए ग्राफ और अनुमान एक लंबे पूरक परिशिष्ट में शामिल किए गए थे और मुख्य पांडुलिपि में " नकारात्मक नियंत्रण परिणाम" शीर्षक वाले उपखंड में एक वाक्य में बताए गए थे ।

स्पष्ट रूप से, मिलान करने से स्वस्थ टीका लगवाने वालों के पूर्वाग्रह को दूर नहीं किया जा सका। मृत्यु दर के ग्राफ अलग-अलग दिशा में जाते हैं, और मात्रात्मक विश्लेषण से 0.54 का "जोखिम अनुपात" (छद्म-प्रभावशीलता 46%) प्राप्त हुआ। फिर से, चूंकि हर समान थे, इसलिए मृत्यु की संख्या का एक साधारण अनुपात लगभग समान परिणाम देता है, चाहे हम सभी कारणों से होने वाली मौतों की संख्या को विभाजित करें (3,871/7,329 = 0.53) या फ्लू से संबंधित मौतों की छोटी संख्या को घटा दें (3,823/7,197 = 0.53)। हमारे पास इस बात के प्रमाण हैं कि मिलान के बावजूद, टीका लगवाने वाले लोग टीका न लगवाने वालों की तुलना में अधिक स्वस्थ थे, इसलिए फ्लू से संबंधित मृत्यु का अनुमानित जोखिम अनुपात (0.37) गंभीर रूप से पक्षपाती है। चर्चा में, लेखक इसके निहितार्थ को कम करने का प्रयास करते हैं।

फ्लू से संबंधित मृत्यु दर के लिए भ्रमित करने वाले कारकों की मात्रा स्पष्ट है—यह काफी अधिक है—और अतिरंजित VE को ठीक करना आसान नहीं है। लेखकों ने "इन नकारात्मक नियंत्रण परिणामों के VE अनुमानों का उपयोग इन्फ्लूएंजा VE परिणामों के प्रत्यक्ष अंशांकन के लिए करने के विरुद्ध चेतावनी दी है।" मैं "पूर्वाग्रह को दूर करने" के लिए "प्रत्यक्ष अंशांकन" वाक्यांश का उपयोग करने के विरुद्ध चेतावनी देना चाहूंगा। मैं सच्चाई के करीब पहुंचने का कोई प्रयास किए बिना फ्लू से संबंधित मृत्यु के विरुद्ध अत्यधिक पक्षपातपूर्ण अनुमान प्रस्तुत करने के विरुद्ध भी चेतावनी देना चाहूंगा।

एक सुधार विधि के अनुसार, हम दो पक्षपाती जोखिम अनुपातों, RR (फ्लू से मृत्यु)/RR (बिना फ्लू के मृत्यु) = 0.37/0.54 = 0.69 को विभाजित करते हैं, जो कि पहले (0.37) को दूसरे के व्युत्क्रम (1/0.54 = 1.85) से गुणा करने के समतुल्य है। इस विधि की उत्पत्ति और आधार को अन्यत्र समझाया गया है । (तालिका S12 में प्रदर्शित E-मान इस विषय से संबंधित हैं। हालांकि, लेखकों ने यह स्वीकार नहीं किया कि सभी कारणों से होने वाली मृत्यु दर का E-मान "निहित पूर्वाग्रह" नहीं है, बल्कि वास्तविक, न्यूनतम स्वस्थ टीका लगवाने वाले लोगों का पूर्वाग्रह है क्योंकि कारण RR लगभग 1 है।)

और भी बहुत कुछ है। पूर्वाग्रह की गंभीरता को कम करके आंका गया था।

लेखकों ने विश्लेषण को सूचकांक तिथि के दो सप्ताह बाद हुई मौतों तक सीमित रखा, क्योंकि उन्हें उस अवधि में फ्लू से संबंधित परिणामों के खिलाफ टीकाकरण के किसी लाभ की उम्मीद नहीं थी। हालांकि, सभी कारणों से होने वाली मौतों (मुख्य रूप से गैर-फ्लू) के लिए समानांतर दृष्टिकोण अपनाने से स्वस्थ टीकाकृत व्यक्तियों के प्रभाव का कम अनुमान लगाया गया। जिन लोगों को टीका लगाया गया था, उनके सूचकांक तिथि के दो सप्ताह के भीतर विभिन्न कारणों से मरने की संभावना कम थी ("अधिक स्वस्थ"), जबकि कई ऐसे लोग जो उस अवधि के भीतर विभिन्न कारणों से मृत्यु के जोखिम में थे, उन्हें टीका नहीं लगाया गया था। टीका न लगवाने वालों में (एक कैलेंडर तिथि के आधार पर मिलान किए गए) फ्लू के अलावा अन्य कारणों से होने वाली शुरुआती मौतों का डेटा उपलब्ध नहीं है। इसके अलावा, चूंकि लेखकों का दावा है कि उन्होंने एक यादृच्छिक परीक्षण का अनुकरण किया है, इसलिए उपचार शुरू होने के दो सप्ताह बाद के डेटा को छोड़ना अस्वीकार्य है ।

सूचकांक तिथि तक ग्राफ़ का एक काल्पनिक विस्तार अधिक विचलन दिखाता है, जिसका अर्थ है मिलान के बाद मजबूत अवशिष्ट भ्रमित पूर्वाग्रह (चित्र)।

स्थिर ढलान मानते हुए, हम टीका न लगवाने वालों में छूट गई प्रारंभिक मौतों की संख्या (लगभग 1,200 गैर-फ्लू मौतें) का अनुमान लगा सकते हैं और सभी कारणों से होने वाली मृत्यु के सही "जोखिम अनुपात" का अनुमान लगा सकते हैं। यह अनुपात कम है। पहले दो सप्ताहों को हटा देने से स्वस्थ टीका लगवाने वालों के पूर्वाग्रह का वास्तविक परिमाण कृत्रिम रूप से कम हो गया।

फ्लू से संबंधित मृत्यु के लिए सुधार विधि का उपयोग करते हुए, हमें प्राप्त होता है

आरआर (फ्लू से मृत्यु) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

2.2 के गुणक को पूर्वाग्रह कारक या पूर्वाग्रह सुधार कारक कहा जाता है। कोविड टीकों के लिए कई देशों में इसका अनुमान लगाया गया था और यह लगातार 2 से 3 की सीमा में पाया गया । डेनमार्क भी इसका अपवाद नहीं है।

मेरे संवेदनशीलता विश्लेषण का सारांश नीचे दी गई तालिका में प्रस्तुत किया गया है।

RR = 0.81 के आसपास लगभग 95% विश्वास अंतराल [0.55, 1.1] है, और VE = 19% के आसपास संबंधित अंतराल [45%, -10%] है। यह 63% प्रभावशीलता से बहुत दूर है, और लगभग शून्य प्रभावशीलता संभव है।

फ्लू वैक्सीन के लिए मृत्यु दर को अंतिम बिंदु मानकर यादृच्छिक परीक्षण कभी नहीं किए गए हैं, और भ्रम को दूर करने के पारंपरिक तरीके स्वस्थ टीका लगवाने वालों के पूर्वाग्रह को दूर नहीं करते हैं, जैसा कि इस मामले में था। पूर्वाग्रह को दूर करने का एक वैकल्पिक तरीका रिग्रेशन डिसकंटिन्यूटी कहलाता है । यह अपेक्षाकृत नया है और व्यापक रूप से ज्ञात नहीं है।

संक्षेप में, रिग्रेशन डिसकंटिन्यूटी डिज़ाइन जनसंख्या में टीकाकरण दर में नीति-संबंधी अचानक परिवर्तन पर आधारित है, उदाहरण के लिए, 65 वर्ष की आयु में। इस आयु वर्ग के आसपास के लोगों (जैसे, 65-70 बनाम 60-65) की मृत्यु दर की तुलना की जाती है। चूंकि 65 वर्ष से कुछ अधिक आयु के लोगों की तुलना 65 वर्ष से कुछ कम आयु के लोगों से की जाती है, इसलिए टीकाकरण दर को छोड़कर दोनों समूह काफी हद तक समान हैं। यदि टीकाकरण प्रभावी है, तो हम उस आयु वर्ग (60-70) में मृत्यु दर के सामान्य रुझान से कुछ विचलन देखने की उम्मीद करते हैं, जिसका अर्थ है कि 65 वर्ष की आयु में रिग्रेशन रेखा में असंतुलन होता है। आंकड़ों से टीके की प्रभावशीलता की गणना भी की जा सकती है।

अब तक, फ्लू वैक्सीन के केवल दो अध्ययनों में इस डिज़ाइन का उपयोग किया गया है: एक ब्रिटेन में (65 वर्ष की आयु सीमा) और दूसरा चीन में (70 वर्ष की आयु सीमा)। दोनों अध्ययनों में मृत्यु या अस्पताल में भर्ती होने पर फ्लू वैक्सीन के प्रभाव का कोई प्रमाण नहीं मिला, हालांकि टीकाकरण की आयु सीमा के आसपास टीकाकरण दर में काफी वृद्धि हुई है: ब्रिटेन में लगभग 20 प्रतिशत अंक और चीन में 30 प्रतिशत अंक।

यूके अध्ययन का एक प्रमुख परिणाम नीचे दिखाया गया है। 65 वर्ष की आयु में टीकाकरण दर में तीव्र वृद्धि (बाएं चित्र) का मृत्यु दर में किसी भी प्रकार की निरंतरता में कमी (दाएं चित्र) से कोई संबंध नहीं था।

चूंकि कोई यादृच्छिक परीक्षण कभी नहीं किया जाएगा, इसलिए हमें यह तय करने के लिए ऐसे और अधिक अध्ययनों की आवश्यकता है कि क्या बुजुर्गों में फ्लू से होने वाली मृत्यु पर फ्लू के टीके का कोई प्रभाव पड़ता है। और यदि है, तो वह कितना मजबूत (या कितना कमजोर) है। निश्चित रूप से, फाक्सोवा एट अल के अध्ययन में इसकी प्रभावशीलता 60% के आसपास भी नहीं थी।

लगभग उसी समय प्रकाशित एक अन्य शोधपत्र में , फाक्सोवा और अन्य ने तीन नॉर्डिक देशों में किए गए अपने अध्ययनों पर चर्चा की है। वे लिखते हैं:

“कई पूरक विश्लेषणात्मक डिज़ाइन लागू किए जा सकते हैं। इनमें पूर्व घटना दर अनुपात (पीईआरआर) समायोजन, प्रतिगमन असंतुलन विश्लेषण (आरडीए) और नकारात्मक नियंत्रण परिणाम विश्लेषण शामिल हैं। ऐसे दृष्टिकोण परिणामों को प्रासंगिक बनाने में सक्षम बनाते हैं और निष्कर्षों की मजबूती में सुधार कर सकते हैं।”

मैं इससे पूरी तरह सहमत हूँ। मैंने यहाँ जिस सुधार पद्धति का उपयोग किया है, उसकी उत्पत्ति PERR समायोजन से हुई है , और मैं प्रतिगमन असंतुलन विश्लेषण से उनके परिणामों को देखने के लिए उत्सुक हूँ।

मैंने प्रकाशित लेख पर पत्राचार प्रस्तुत करने की समय सीमा (ऑनलाइन प्रकाशन के 8 सप्ताह के भीतर) चूक दी है, और मुझे संदेह है कि मैं पत्रिका की आवश्यकता के अनुसार 400 शब्दों में वैज्ञानिक सामग्री प्रस्तुत कर पाऊंगा। वैसे, ये दोनों शर्तें मुद्रित पत्रिका के लिए उपयुक्त हैं, न कि डिजिटल युग की वैज्ञानिक पत्रिका के लिए।

इसलिए, मैं अपना पत्र यहाँ प्रकाशित कर रहा हूँ। अगर यह आपके जर्नल में प्रकाशित होता, तो लेखक जवाब देते। अब वे चुप रह सकते हैं। आख़िरकार, उनका काम "विज्ञान" नामक जर्नल में प्रकाशित हुआ था, जबकि मेरा नहीं।

निष्ठा से,

इयाल शहर, एमडी, एमपीएच

प्रोफ़ेसर एमेरिटस

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