फाइजर परीक्षण का एक नया विश्लेषण: टीके की प्रभावशीलता 95% के आसपास भी नहीं थी

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प्रस्तावना

इस शोध का मूल आधार एक बायोमेडिकल जर्नल है। हालाँकि, इस बात की शून्य संभावना है कि कोई शोधपत्र किसी भी पारंपरिक जर्नल द्वारा स्वीकार किया जाएगा। क्यों? क्योंकि जैसा कि शीर्षक में बताया गया है, इसके परिणाम ज़बरदस्त हैं।

यह पोस्ट तकनीकी है, लेकिन प्रस्तावना तकनीकी नहीं है। गैर-शैक्षणिक पाठकों के लिए, प्रस्तावना दो उद्देश्यों की पूर्ति करेगी: 1) इस कृति के विकास की एक रोचक कहानी साझा करना; 2) मैंने जो पाया उसका एक सरल सारांश देना।

तो, कम से कम इस खंड तक मेरे साथ बने रहिए।

हालाँकि मेरे पास 200 से ज़्यादा वैज्ञानिक प्रकाशन हैं, लेकिन उनमें से कुछ ही ऐसे थे जो रचनात्मक विचार के अर्थ में वाकई अभिनव थे और जिनसे कोई दिलचस्प खोज हुई। ज़्यादातर तो प्रेरणाहीन, "सामान्य" विज्ञान थे। मैं अक्सर सोचता था कि ये दुर्लभ मामले कैसे पैदा हुए, और पीछे मुड़कर देखता हूँ तो लगता है कि ये कभी भी लंबे समय तक सोचने का नतीजा नहीं था। बल्कि, ये एक अनजानी चिंगारी थी, एक ऐसा पल जब कोई विचार अचानक मेरे दिमाग में आया, या कुछ बिखरे हुए सिरे जुड़ गए। इस काम में दोनों ही बातें थीं।

मुझे फाइजर के परीक्षण के नतीजों पर कभी भरोसा नहीं था। श्वसन संबंधी वायरस के खिलाफ 95% प्रभावशीलता इतनी अच्छी थी कि सच होना मुश्किल था—वायरल श्वसन संक्रमण के संदर्भ में यह अभूतपूर्व था। हालाँकि, मैं यह नहीं बता सकता था कि क्या गलत हुआ होगा।

हाल ही में काम कर रहे पद, मैंने निष्कर्ष निकाला कि दोषी मामलों का पता लगाना ही रहा होगा। किसी भी कारण से, टीकाकरण समूह में कई मामले छूट गए हैं, और इसलिए, मूल परिणामों पर भरोसा नहीं किया जा सकता। क्या परीक्षण के आंकड़ों से लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध वास्तविक प्रभावशीलता का अनुमान लगाने का कोई और तरीका है? अपेक्षित उत्तर "शायद नहीं" है।

संयोगवश, मुझे फाइजर परीक्षण पर एक और दस्तावेज़ मिला, जिसका शीर्षक था "अंतिम पूर्ण नैदानिक अध्ययन रिपोर्ट।" उस लंबे दस्तावेज़ में, फाइजर ने स्पर्शोन्मुख संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता के अनुमान शामिल किए थे, जो सभी प्रतिभागियों के रक्त परीक्षण (एंटी-एन एंटीबॉडी) पर आधारित थे।

क्या लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता का आकलन लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता से करने का कोई तरीका है??

बस यही तो चिंगारी थी: एक ऐसा सवाल पूछना जो दो बिखरे हुए सिरों को जोड़ दे। इसका जवाब देना ज़्यादा मुश्किल नहीं था। आसान सा कम्प्यूटेशनल काम।

हर विश्लेषण कुछ आधारों या मान्यताओं पर आधारित होता है। यहाँ, मुझे दो की ज़रूरत थी:

सबसे पहले, मैंने यह मान लिया था कि टीका संक्रमण को नहीं रोकता। यह केवल संक्रमित होने पर होने वाले लक्षणों को रोक सकता है। यह धारणा अब व्यापक रूप से स्वीकृत है, और मैं परीक्षण के आंकड़ों में इसे अप्रत्यक्ष रूप से प्रदर्शित करने में सक्षम था।

मेरी दूसरी धारणा लक्षणविहीन और लक्षणविहीन संक्रमणों के बीच विभाजन से संबंधित थी। इस विषय पर आँकड़े उपलब्ध हैं, जिनमें परीक्षण से प्राप्त आँकड़े भी शामिल हैं।

बाकी काम एक साधारण समीकरण से अधिक कुछ नहीं था जिसे मैंने एक पुराने पेपर से उधार लिया था और एक्सेल फाइल की कुछ पंक्तियाँ, जिन्हें मैं अंत में दिखाऊंगा।

मैंने एक स्पॉइलर का वादा किया:

आधा दर्जन से ज़्यादा अलग-अलग गणनाओं में से एक में शून्य प्रभावशीलता, एक में 50%, और बाकी सभी में 25% तक। हमें बहुमत का ही पालन करना चाहिए: यह 25% से ज़्यादा नहीं था। और यह क्षीण होने से पहले की बात है...

डेटा के स्रोत

लक्षणविहीन और लक्षणयुक्त संक्रमणों के आंकड़ों को मिलाने के लिए, मुझे एक प्रासंगिक समयावधि ढूंढनी पड़ी जिसमें दोनों प्रकार के आंकड़े उपलब्ध हों। यह दूसरी खुराक (पहली खुराक के 21 दिन बाद दी गई) और एक महीने बाद के बीच की अवधि थी, जिसके लिए रिपोर्ट की गई प्रभावशीलता 90.5% और 94.8% के बीच थी।

डेटा के दो स्रोत थे: प्रसिद्ध काग़ज़ in la मेडिसिन के न्यू इंग्लैंड जर्नल और फाइजर का वह दस्तावेज़ जिसका ज़िक्र मैंने प्रस्तावना में किया था, जो संभवतः FDA को सौंपा गया था। नीचे आपको मेरे द्वारा इस्तेमाल किए गए डेटा के स्क्रीनशॉट मिलेंगे। लाल आयतें जोड़ी गई हैं।

स्रोत: फाइजर का एक दस्तावेज़ जिसका शीर्षक है “अंतिम पूर्ण नैदानिक अध्ययन रिपोर्ट”

प्रारंभिक विश्लेषण

प्रारंभिक तालिका सरल है: दूसरी खुराक के बाद एक महीने के भीतर परीक्षण के दोनों भागों में लक्षणात्मक संक्रमण और लक्षणहीन संक्रमण के मामलों की संख्या।

दाएँ कॉलम में दिए गए अंक ऊपर दी गई तालिका 36 से लिए गए हैं। संख्या 4 ग्राफ़ पर आधारित है, और संख्या 90 का अनुमान ग्राफ़ के नीचे दी गई तालिका से लगाया गया है: दूसरी खुराक और छठे दिन के बीच 7 दिनों में 21 मामले (सातवाँ दिन अगली श्रेणी में आता है)। यानी प्रतिदिन 3 मामले और 30 दिनों में 90 मामले। स्थिर ढलान को देखते हुए, लगभग 100 दिनों में 275 मामलों के आधार पर हम एक समान अनुमान प्राप्त करते हैं।

प्लेसीबो समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति लगभग 50% है, जो उचित है। साहित्य में अनुमान सभी संक्रमणों के एक-तिहाई से आधे तक है। 50% और 30% दोनों का उपयोग गणना में बाद में किया जाएगा।

जैसा कि शीघ्र ही समझाया जाएगा, ऊपरी दाहिने सेल (34) में संख्या गलत है, लेकिन मैं कई बुनियादी बिंदुओं को स्पष्ट करने के लिए जोखिम अनुपात (आरआर) और ऑड्स अनुपात (ओआर) की गणना करने के लिए तालिका का उपयोग करूंगा।

जोखिम की व्याख्या संभाव्यता के रूप में की जाती है, जिसका अनुमान एक अनुपात द्वारा लगाया जाता है। ऑड्स को औपचारिक रूप से पूरक संभावनाओं के अनुपात के रूप में परिभाषित किया जाता है (उदाहरण के लिए, नीचे 0.514/0.486), लेकिन इसे एक घटना और पूरक घटना के अनुपात के रूप में भी परिकलित किया जा सकता है (उदाहरण के लिए, प्लेसीबो समूह में लक्षणात्मक संक्रमण की ऑड्स 90/85 हैं)।

नीचे दी गई तालिका और बुलेट पॉइंट उन लोगों को संदर्भित करते हैं जो संक्रमित थे.

यदि टीकाकरण लक्षणात्मक संक्रमण की संभावना को कम करता है (आरआर=0.20; प्रभावशीलता=80%), तो यह लक्षणरहित संक्रमण की संभावना को भी बढ़ाएगा ("आरआर”=1.84; प्रभावशीलता=-84%)। यहाँ नकारात्मक प्रभावशीलता स्पष्ट रूप से एक सकारात्मक परिणाम है। उदाहरण के लिए, यदि कोई उपचार किसी बीमारी की मृत्यु दर को कम करता है, तो यह रोगियों के जीवित रहने की संभावना को बढ़ाता है।
लक्षणयुक्त संक्रमण का RR (0.20) लक्षणरहित संक्रमण के "RR" (1/1.84=0.54) का व्युत्क्रम नहीं है। यह एक सामान्य सांख्यिकीय घटना है।
इसके विपरीत, लक्षणात्मक संक्रमण का OR (0.11) लक्षणहीन संक्रमण के OR (1/9=0.11) का व्युत्क्रम है। यह भी एक सामान्य घटना है, जो मददगार साबित होगी।

ध्यान दें कि किसी भी परिणाम के लिए, ऑड्स अनुपात, जोखिम अनुपात की तुलना में शून्य से ज़्यादा दूर है: 0.11<0.20<1 और 9.00>1.84>1. यह एक जाना-माना संबंध है।

मैंने हाल ही में एक समर्पित पद फाइजर परीक्षण में बिना लक्षण वाले संक्रमणों के आंकड़ों के साथ। संक्षेप में, उनके द्वारा बताए गए अनुमान (ऊपर तालिका 36), 50% से 60% प्रभावशीलता, गलत हैं क्योंकि रक्त परीक्षण टीकाकरण के बाद के संक्रमणों की तुलना में टीकाकरण न कराने वालों में होने वाले संक्रमणों की तुलना में कहीं अधिक संक्रमणों को नज़रअंदाज़ कर देता है। दो अध्ययनों के आंकड़ों पर आधारित - एक की रिपोर्ट फाइजर वैक्सीन और एक और पर मॉडर्ना वैक्सीन — टीकाकरण के बाद संक्रमण का वास्तविक प्रतिशत है दो से तीन बार वह प्रतिशत जो सीरोकन्वर्जन दर्शाता है। उस श्रेणी से तीन सुधार कारक ऊपरी सेल (बोल्ड प्रिंट) पर लागू करने पर, हमें लक्षणात्मक संक्रमण के लिए निम्नलिखित परिणाम प्राप्त होते हैं।

टीका लगाने वाले समूह में बिना लक्षण वाले संक्रमणों की संख्या में सुधार के बाद, संक्रमित लोगों में लक्षण वाले संक्रमण के खिलाफ प्रभावशीलता के अनुमान दूसरी खुराक के एक महीने बाद बताए गए परिणामों से मेल खाते हैं: 90% से 95% के बीच। यह आश्वस्त करने वाला है।

सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि संक्रमित प्रतिभागियों के अनुमानों और सभी प्रतिभागियों के अनुमानों में समानता पहली धारणा का समर्थन करती है। परीक्षण से रिपोर्ट किए गए लक्षणात्मक संक्रमण पर सभी प्रभाव, सही या गलत, संक्रमित होने पर लक्षणों को रोकने के कारण थे। टीका संक्रमण को नहीं रोकता था। पहले से ज्ञात नहीं, परीक्षण ने वास्तव में लक्षणों पर प्रभाव का अनुमान लगाया है। संक्रमित होने पर.

लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध वास्तविक प्रभावशीलता का अनुमान लगाना

परीक्षण के परिणाम, और ऊपर दिए गए मेरे विश्लेषण से सहमत, टीकाकरण समूह में लक्षणात्मक मामलों की सही गणना मानते हैं। यदि वह संख्या (उदाहरण के लिए, ऊपर 4) भरोसा नहीं किया जा सकता है, परिणामों का कोई भी सेट वैध नहीं है।

क्या हम उस संख्या पर निर्भर रहने की ज़रूरत को नज़रअंदाज़ कर सकते हैं? RR (रोगसूचक संक्रमण) से RR (लक्षणहीन संक्रमण)? हम पहले से ही जानते हैं कि बाद वाले के लिए सही रेंज कैसे प्राप्त की जाए।

जैसा कि पहले बताया गया है, हम जोखिम अनुपात का व्युत्क्रम नहीं ले सकते क्योंकि

लेकिन निम्नलिखित समानता ऑड्स अनुपात के लिए लागू होती है।

जोखिम अनुपात और ऑड्स अनुपात बराबर नहीं होते (जब तक कि वे 1 न हों)। हालाँकि, एक गैर-रैखिक अनुपात भी है। समारोह जो उन्हें जोड़ता है.

जिसे आवश्यकता पड़ने पर जोखिम अनुपात से ऑड्स अनुपात की गणना करने के लिए पुनर्व्यवस्थित किया जा सकता है।

p0 "बेसलाइन जोखिम" है। हमारे मामले में, यह या तो स्पर्शोन्मुख संक्रमण की संभावना है या गैर-टीकाकरण (प्लेसीबो आर्म) में लक्षणात्मक संक्रमण की संभावना है, जो इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सा परिणाम रुचिकर है।

इसलिए, हमारे पास लक्षणरहित संक्रमण के जोखिम अनुपात से लक्षणयुक्त संक्रमण के जोखिम अनुपात तक एक गणनात्मक पथ है जो टीकाकरण समूह में लक्षणयुक्त संक्रमणों की सही गणना पर निर्भर नहीं करता है।

संवेदनशीलता विश्लेषण

जैसा कि पहले दिखाया गया है (तालिका 36), लक्षणहीन संक्रमण के विरुद्ध रिपोर्ट की गई प्रभावशीलता 50% से 60% थी, जिसका अर्थ है कि जोखिम अनुपात 0.4 और 0.5 के बीच है। मैंने 0.5 का इस्तेमाल किया। जब जोखिम अनुपात 0.4 होता है, तो परिणाम बदतर होते हैं (लक्षणयुक्त संक्रमण के विरुद्ध कम प्रभावशीलता), इसलिए मैं केवल एक उदाहरण, सर्वोत्तम परिणाम दिखाता हूँ।

मेरे संवेदनशीलता विश्लेषण में दो अलग-अलग कारक शामिल थे:

टीकाकरण के बाद होने वाले संक्रमणों का एंटी-एन-एंटीबॉडी रक्त परीक्षण द्वारा कम पता लगाने के लिए स्पर्शोन्मुख संक्रमण के जोखिम अनुपात के तीन सुधार कारक (2, 2.5, 3) निर्धारित किए गए हैं। 0.5 के एक रिपोर्ट किए गए (पक्षपाती) जोखिम अनुपात को क्रमशः 1, 1.25 और 1.5 तक सुधारा गया है। टीकाकरण का या तो कोई प्रभाव नहीं पड़ता है या यह स्पर्शोन्मुख संक्रमण के "जोखिम" (संभावना) को बढ़ा देता है।
लक्षणविहीन संक्रमण के दो अनुपात: 0.5, जैसा कि आंकड़ों में देखा गया है, और 0.3, जो साहित्य में निचली सीमा है।

ये परिणाम हैं (मोटे अक्षरों में वैक्सीन की प्रभावशीलता)।

यदि लक्षणविहीन संक्रमण का संशोधित जोखिम अनुपात 1 है, तो गणना निरर्थक है। लक्षणविहीन संक्रमणों का अनुपात चाहे कितना भी हो, टीके का किसी भी प्रकार के संक्रमण पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता।

अन्यथा, चरणों को स्पष्ट करने के लिए, दूसरी पंक्ति पर विचार करें। फाइजर द्वारा रिपोर्ट किए गए लक्षणहीन संक्रमण (0.5) का पक्षपाती जोखिम अनुपात 1.25 तक सही किया गया है। यह मानते हुए कि 50% संक्रमण लक्षणहीन हैं (pरूपांतरण समीकरण में 0=0.5), हमें 1.667 का ऑड्स अनुपात प्राप्त होता है। व्युत्क्रमानुपाती होने पर, हमें लक्षणात्मक संक्रमण का ऑड्स अनुपात (0.6) प्राप्त होता है। इस ऑड्स अनुपात को जोखिम अनुपात में बदलने पर, हमें 0.75 प्राप्त होता है, जो लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध 25% प्रभावशीलता है।

नतीजे खुद ही सब कुछ बयां कर रहे हैं। एक अपवाद को छोड़ दें तो, ये 95% के बजाय शून्य के ज़्यादा करीब हैं।

उपसंहार

क्या नतीजे सही हैं? मुझे लगता है कि वे सही हैं।

क्या मैं गलत हो सकता हूँ? कोई भी कभी गलत नहीं होता। हालाँकि, विश्लेषण के दौरान किसी को मुझे यह बताना होगा कि मैं कहाँ गलत हूँ, और ऐसा होने की संभावना कम ही है। क्या इस पोस्ट पर विपरीत पक्ष से भी कोई प्रतिक्रिया मिलेगी? वैज्ञानिकों समेत ज़्यादातर लोगों के लिए, किसी पुराने मुकदमे पर सवाल उठाना एक बड़ी बात है। (वे भूल जाते हैं कि सच्चाई की तलाश की कोई समय सीमा नहीं होती।)

लेकिन शायद कोई चमत्कार हो जाए। हो सकता है कि NIH या FDA के अधिकारी इस पोस्ट को पढ़ें, परिणामों की वैधता का आकलन करें, और कुछ विधि-विज्ञानियों से इसकी समीक्षा करने को कहें। अगर परिणामों को चुनौती नहीं दी जाती, तो वे मेरे विश्लेषण और उन समीक्षाओं को फाइजर को सौंप देंगे, प्रतिक्रिया मांगेंगे, और सब कुछ सार्वजनिक कर देंगे।

क्या मैं एक प्रसिद्ध वाक्य उधार ले सकता हूँ?

मेरा एक सपना है।