हम फ्लू वैक्सीन की प्रभावशीलता के संबंध में सीडीसी के अनुमानों पर भरोसा नहीं कर सकते।

प्रत्येक वर्ष सीडीसी पिछले फ्लू सीजन में फ्लू वैक्सीन की प्रभावशीलता का अनुमान प्रकाशित करता है। हाल ही में, एनआईएच के निदेशक ने उस टेस्ट-नेगेटिव डिज़ाइन की आलोचना की , जिससे ये अनुमान प्राप्त किए जाते हैं। उनका अनुमान सही था। इस डिज़ाइन का मूल आधार दोधारी तलवार है: एक ओर, नमूने को उन लोगों तक सीमित करने से जिन्होंने चिकित्सा सहायता ली, स्वास्थ्य सेवा लेने के व्यवहार से होने वाले भ्रम को कम किया जा सकता है; दूसरी ओर, यह प्रतिबंध एक अन्य प्रकार का पूर्वाग्रह - टकराव पूर्वाग्रह - जोड़ सकता है, जिसे व्यापक रूप से समझा नहीं गया है। कुल पूर्वाग्रह अभी भी अज्ञात है।

हालांकि, फ्लू वैक्सीन के परीक्षण-नकारात्मक केस-कंट्रोल अध्ययनों की यह एकमात्र कमी नहीं है। इस लेख में, मैं 2022-2023 में किए गए फ्लू वैक्सीन के एक बड़े अध्ययन के संदिग्ध परिणामों को उजागर करूंगा , जब वैक्सीन प्रमुख स्ट्रेन के अनुरूप थी। यह अध्ययन विजन वैक्सीन इफेक्टिवनेस नेटवर्क पर आधारित था , जो सीडीसी के साथ सहयोग करने वाले कई नेटवर्कों में से एक है। नीचे प्रकाशित परिणाम दिए गए हैं।

संक्रमण के पृष्ठभूमि जोखिम के कारण होने वाला भ्रम

फ्लू के मौसम के दौरान संक्रमण का खतरा हमेशा बदलता रहता है। यह अक्टूबर से दिसंबर 2022 तक उच्च था और जनवरी से मार्च 2023 तक निम्न था (चित्र)।

संक्रमण के बदलते जोखिम को देखते हुए, टीका लगवा चुके और टीका न लगवा चुके लोगों की सही तुलना के लिए समय के साथ दोनों आबादी का समान वितरण आवश्यक है। लेकिन ऐसा नहीं है क्योंकि टीकाकरण कैलेंडर समय (प्रारंभ) से जुड़ा हुआ है।

[लेखकों ने देखभाल के लिए आने के समय टीकाकरण की स्थिति दिखाई है, लेकिन अधिकांश लोगों को दिसंबर के अंत तक टीका लग चुका था, और जनवरी में टीका लगवा चुके लोगों का प्रतिशत लगभग 45% पर स्थिर हो गया।]

जैसा कि नीचे तालिका में दिखाया गया है, अक्टूबर से दिसंबर तक (उच्च जोखिम की अवधि) में टीकाकृत आबादी का हिस्सा (47%) टीका न लगवाने वाली आबादी के तुलनीय हिस्से (61%) से कम था। हालांकि, जनवरी से मार्च तक (कम जोखिम की अवधि) में यह अनुपात उलट गया: 53% बनाम 39%।

तकनीकी दृष्टि से, कम संक्रमण जोखिम (53%) वाले समय में टीका लगवा चुके लोगों को अधिक समय तक संक्रमण का सामना करना पड़ा, जबकि अधिक संक्रमण जोखिम (61%) वाले समय में टीका न लगवा चुके लोगों को अधिक समय तक संक्रमण का सामना करना पड़ा। इसके अलावा, चूंकि लेखकों ने टीकाकरण के दो सप्ताह के भीतर घटी घटनाओं को विश्लेषण से बाहर रखा है, इसलिए दिसंबर 2022 के उत्तरार्ध में टीका लगवाने वाले लोगों ने केवल जनवरी 2023 में घटी घटनाओं में योगदान दिया, जो कम जोखिम वाला समय था। मैं अगले भाग में इस विश्लेषणात्मक निर्णय पर फिर से चर्चा करूंगा।

इस पूर्वाग्रह को समझना आसान है (नीचे बाईं ओर की तालिका) यदि हम एक चरम उदाहरण पर विचार करें जहां पहले चरण में किसी को भी इंजेक्शन नहीं लगाया गया और दूसरे चरण की शुरुआत में सभी को खारे घोल का इंजेक्शन लगाया गया (दाईं ओर की तालिका)। यदि हम "टीकाकरण" प्राप्त लोगों में संक्रमण की दर की तुलना "टीकाकरण न किए गए लोगों" में संक्रमण की दर से करें, तो खारे घोल का इंजेक्शन प्रभावी प्रतीत होगा...

कोविड महामारी के दौरान टीकों के संदर्भ में इस पूर्वाग्रह की व्याख्या की गई थी और कनाडा के ओंटारियो में किए गए एक अध्ययन में इसे प्रदर्शित किया गया था। जहाँ तक मुझे जानकारी है, फ्लू के टीके के संदर्भ में इस पूर्वाग्रह को नहीं समझा गया, जहाँ टीकाकरण आमतौर पर बढ़ती लहर के बाद शुरू होता है और सर्दियों के चरम के आसपास पूरा हो जाता है।

कोहोर्ट डिज़ाइन में, टीकाकरण की तारीख पर एक अटीकाकृत व्यक्ति का मिलान एक टीकाकृत व्यक्ति से करके (और यदि अटीकाकृत व्यक्ति का टीकाकरण हो जाता है, तो अवलोकन को समाप्त करके) पृष्ठभूमि जोखिम में समय के साथ होने वाले बदलावों से होने वाली गड़बड़ी से बचा जा सकता है।

अमर समय पूर्वाग्रह

जैसा कि मैंने ऊपर बताया, लेखकों ने कुछ घटनाओं को छोड़ दिया है। वे लिखते हैं:

“जिन मरीजों का टीकाकरण निर्धारित तिथि से 14 दिन पहले हुआ था, उनमें हुई घटनाओं को शामिल नहीं किया गया। निर्धारित तिथि को संबंधित इन्फ्लूएंजा परीक्षण या आपातकालीन विभाग/उपचार कक्ष में जाने या भर्ती होने की तिथि में से जो भी पहले हो, उसके रूप में परिभाषित किया गया था।”

टीकाकरण किए गए लोगों में प्रारंभिक घटनाओं का बहिष्कार पूर्वाग्रह का एक सुप्रसिद्ध स्रोत है , जिससे टीकाकरण के साथ विपरीत संबंध बनता है और अनुमानित प्रभाव में पूर्वाग्रह का एक घटक जुड़ जाता है। इसका नाम - अमर समय पूर्वाग्रह - और इसकी कार्यप्रणाली दोनों ही इतनी तकनीकी हैं कि यहाँ उनकी व्याख्या करना संभव नहीं है।

हाल ही में, मैंने कतर में कोविड वैक्सीन के एक अध्ययन में अमर समय पूर्वाग्रह (immortal time bias) के काम करने का तरीका दिखाया । शुरुआती घटनाओं को शामिल करके इस पूर्वाग्रह को दूर करने से प्रभावशीलता के अनुमानों में भारी बदलाव आया, कभी-कभी तो संख्या आधी हो गई। यदि फ्लू वैक्सीन के अध्ययन में इस पूर्वाग्रह को दूर कर दिया जाए, तो 30% से 40% की प्रभावशीलता का अनुमान घटकर 20% या उससे भी कम हो सकता है।

प्रारंभिक दौर की कितनी घटनाओं को शामिल नहीं किया गया? संभवतः कई, लेकिन संख्या गुप्त रखी गई है। एक फ्लोचार्ट के अनुसार, लगभग 2,000 बाह्य रोगी मुलाकातों को शामिल नहीं किया गया क्योंकि टीकाकरण सूचकांक तिथि से 1-13 दिन पहले हुआ था या टीकाकरण की स्थिति अज्ञात थी। इसका कोई विस्तृत विवरण नहीं दिया गया है।

VISION नेटवर्क में अनुमानित प्रभावशीलता का कितना हिस्सा अमर समय पूर्वाग्रह और पृष्ठभूमि जोखिम में समय के रुझानों के कारण होने वाले भ्रम के संयोजन से प्रभावित है? मैं इसका कोई सटीक मात्रात्मक उत्तर नहीं दे सकता, लेकिन यह निश्चित रूप से इस संबंध का एक बड़ा हिस्सा है, यदि पूरा नहीं तो। मैंने एक अन्य अध्ययन में, जिसमें लक्षणयुक्त और लक्षणरहित दोनों प्रकार के संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता बताई गई थी, एक समूह अध्ययन के आंकड़ों का पुन: विश्लेषण करके उस मौसम में फ्लू वैक्सीन की शून्य प्रभावशीलता प्रदर्शित की थी।

इस अध्ययन में कुछ अन्य संदिग्ध निष्कर्ष भी हैं, जिन पर इस लेख के शेष भाग में चर्चा की जाएगी।

अस्पताल में भर्ती होने से रोकने में कम प्रभावी?

नीचे दी गई तालिका में बाह्य रोगी मुलाकात (बाएं) और अस्पताल में भर्ती (दाएं) के विरुद्ध टीके की प्रभावशीलता के असमायोजित और समायोजित अनुमानों को समग्र रूप से और विभिन्न स्तरों में दर्शाया गया है।

अस्पताल में भर्ती होने के लिए समायोजित अनुमान (स्तंभ D) लगभग हमेशा बाह्य रोगी के रूप में इलाज (स्तंभ B) के लिए समायोजित अनुमानों से कम थे। यह असामान्य है। हम बढ़ती गंभीरता (बाह्य रोगी से अस्पताल में भर्ती) के साथ समान या अधिक मजबूत प्रभाव की उम्मीद करते हैं क्योंकि प्रत्येक चरण सशर्त संभावनाओं के दो अनुक्रमों से एक और जोखिम अनुपात गुणक (≤1) जोड़ता है। इसका क्या स्पष्टीकरण है? इस विषय पर लेखकों का क्या कहना है?

सबसे पहले, वे लिखते हैं कि उन्होंने "एम्बुलेटरी और इनपेशेंट सेटिंग्स में समान स्वास्थ्य प्रणालियों के भीतर समान वीई पाया।"

क्या समान होना, लगातार कम प्रभावशीलता, कभी-कभी काफी कम प्रभावशीलता को "समान" कहना सटीक है?

दूसरे, वे स्वीकार करते हैं कि कुछ अप्रत्याशित है और (अविश्वसनीय) स्पष्टीकरण देने के लिए संघर्ष करते हैं।

स्वस्थ टीका लगवाने वाले पूर्वाग्रह

बाह्य रोगी मुलाकातों के अधिकांश विश्लेषणों में और अस्पताल में भर्ती होने के सभी विश्लेषणों में, समायोजन के बाद अनुमानित प्रभावशीलता कम पाई गई (स्तंभ A बनाम B; स्तंभ C बनाम D)। इसका कारण भ्रमित करने वाला पूर्वाग्रह है। टीका लगवा चुके लोग टीका न लगवा चुके लोगों की तुलना में अधिक स्वस्थ थे, और इसलिए, कम से कम आंशिक रूप से बिना समायोजन के संबंध टीका लगवा चुके लोगों की बेहतर स्वास्थ्य स्थिति को दर्शाता है, जिसने कुछ हद तक सुरक्षा प्रदान की।

स्वस्थ टीका लगवाने वालों के प्रति पूर्वाग्रह सर्वविदित है। (मैंने कोविड टीकों के संदर्भ में इस विषय पर कई लेख लिखे हैं ।) दुर्भाग्य से, प्रतिगमन मॉडल, चाहे वे कितने भी परिष्कृत क्यों न हों, इसे पूरी तरह से दूर नहीं कर सकते। स्वास्थ्य स्थिति के कुछ पहलू मापे गए चरों द्वारा समाहित नहीं होते हैं। तथाकथित समायोजित अनुमान अभी भी पूर्वाग्रह से ग्रस्त हैं।

किस प्रकार के मॉडल?

लेखक लिखते हैं:

“आयु, अध्ययन स्थल और कैलेंडर समय सहित पूर्व-निर्धारित भ्रमित करने वाले कारकों के साथ-साथ 0.20 से अधिक एसएमडी वाले किसी भी सहचर के लिए मॉडल को समायोजित किया गया था। आयु और कैलेंडर समय को प्राकृतिक घन स्प्लाइन चर के रूप में मॉडल किया गया था। इसके अलावा, टीकाकरण की व्युत्क्रम प्रवृत्ति भार (आईपीवीडब्ल्यू) का अनुमान सामान्यीकृत बूस्टेड रिग्रेशन ट्री के माध्यम से लगाया गया था और टीकाकरण किए गए और बिना टीकाकरण वाले समूहों के बीच अतिरिक्त असंतुलन को ध्यान में रखने के लिए लॉजिस्टिक रिग्रेशन मॉडल में इसका उपयोग किया गया था।”

लेखकों ने असामान्य रूप से जटिल मॉडलों का उपयोग किया, जिनमें क्लासिकल कोवेरिएट्स (कुछ गैर-रेखीय रूप में) के साथ-साथ "अतिरिक्त असंतुलन" को ध्यान में रखने के लिए उपचार भारण की व्युत्क्रम संभाव्यता (IPTW) भी शामिल थी। यह स्पष्ट नहीं है कि "अतिरिक्त असंतुलन" का पता कैसे लगाया गया और भार की गणना के लिए किन चरों का उपयोग किया गया। इस विवरण के आधार पर, डेटासेट दिए जाने पर भी, कोई भी उनके विश्लेषण को दोहरा नहीं सकता था।

बुजुर्गों में उच्च प्रभावशीलता?

नीचे कुछ अन्य संदिग्ध परिणाम दिखाए गए हैं। इसका उल्लेख सारांश में किया गया था।

आमतौर पर, बढ़ती उम्र के साथ प्रतिरक्षा प्रणाली कमजोर होने के कारण वृद्धों में प्रभावशीलता कम होने की उम्मीद की जाती है। वास्तव में, वृद्धों में बाह्य रोगी उपचार के विरुद्ध प्रभावशीलता कुछ कम पाई गई (41% बनाम 45%)। हालांकि, अप्रत्याशित रूप से, वृद्धों में अस्पताल में भर्ती होने के विरुद्ध प्रभावशीलता कहीं अधिक मजबूत थी (41% बनाम 23%)। क्या यह एक विश्वसनीय परिणाम है?

जाहिर तौर पर, लेखकों ने अजीबोगरीब परिणामों पर ध्यान दिया और उनका तर्क है कि "आयु वर्ग के अनुसार प्रभावकारिता की सीधे तुलना नहीं की जा सकती क्योंकि अधिकांश युवा वयस्कों को मानक खुराक वाले निष्क्रिय टीके मिले और अधिकांश वृद्ध वयस्कों को उच्च खुराक वाले निष्क्रिय या सहायक टीकों जैसे उन्नत उत्पाद मिले।"

खैर, यह स्पष्टीकरण यह नहीं बताता कि "उन्नत उत्पादों" का उल्लेखनीय लाभ केवल अस्पताल में भर्ती होने के मामले में ही क्यों देखा गया। दरअसल, लेखक स्वीकार करते हैं: "हालांकि अधिकांश टीकाकृत वृद्ध वयस्कों को उन्नत टीके दिए गए थे, फिर भी बाह्य रोगी मुलाकातों के लिए प्रभावकारिता (VE) उन युवा वयस्कों के समान थी जिन्हें ज्यादातर मानक खुराक वाले निष्क्रिय टीके दिए गए थे।"

संक्षेप में कहें तो, ये निष्कर्ष अस्पष्ट हैं। इन पर भरोसा नहीं किया जा सकता।

अस्पताल में भर्ती फ्लू रोगियों का परिणाम

हालांकि इसका स्पष्ट रूप से उल्लेख नहीं किया गया है, लेखकों ने नेस्टेड कोहोर्ट डिजाइन से प्राप्त परिणामों का एक सेट दिखाया है।

वे लिखते हैं:

“द्वितीय उद्देश्य के रूप में, यह पता लगाने के लिए कि क्या टीका लगाए गए और बिना टीका लगाए गए इन्फ्लूएंजा-पॉजिटिव मामलों के बीच रोगी की विशेषताओं और अस्पताल में होने वाले परिणामों में अंतर था, हमने आयु (18-64, ≥65 वर्ष) के आधार पर वर्गीकृत इन्फ्लूएंजा टीकाकरण स्थिति के अनुसार अधिक गंभीर नैदानिक ​​परिणामों वाले रोगियों के अनुपात की तुलना की…”

दूसरे शब्दों में कहें तो, उन्होंने टीकाकरण की स्थिति के आधार पर अस्पताल में भर्ती फ्लू रोगियों के परिणामों (मृत्यु सहित) की तुलना की। दुर्भाग्यवश, उन्होंने आधारभूत विशेषताओं को ध्यान में नहीं रखा, इसलिए निष्कर्ष सीमित है। मैं बुजुर्गों में मृत्यु दर (लगभग 70% मौतें) पर ध्यान केंद्रित करूंगा।

अस्पताल में भर्ती बुजुर्ग फ्लू रोगियों की आबादी में, टीका लगवा चुके लोग टीका न लगवा चुके लोगों की तुलना में अधिक उम्र के और अधिक बीमार थे, लेकिन अंतर आमतौर पर मामूली था। टीका लगवा चुके लोगों में मृत्यु दर 50% अधिक थी: जोखिम अनुपात = 4.0/2.7 = 1.5। हालांकि कोई औपचारिक समायोजन संभव नहीं है, हम कुछ काल्पनिक उदाहरणों को आजमा सकते हैं।

मान लीजिए कि टीकाकरण फायदेमंद था और इसका वास्तविक प्रभाव 0.5 से 0.75 के जोखिम अनुपात (मृत्यु के विरुद्ध 50% से 25% प्रभावशीलता) के बीच था, यदि कोई बुजुर्ग व्यक्ति फ्लू के कारण अस्पताल में भर्ती होता है। तब, भ्रमित करने वाले कारकों के कारण जोखिम अनुपात 0.75 (वास्तविक) या 0.5 (वास्तविक) से बदलकर 1.5 (पक्षपाती) हो जाना चाहिए था, जो अनुपात पैमाने पर दो गुना (1.5/0.75) या तीन गुना (1.5/0.5) बदलाव है। यदि यह सच है, तो यह अत्यधिक भ्रमित करने वाला कारक है, जो शायद उम्र और कुछ आधारभूत विशेषताओं में बताए गए अंतरों से अपेक्षित से भी अधिक मजबूत है। क्या फ्लू के टीके ने उन रोगियों को कोई सुरक्षा प्रदान की?

इन आंकड़ों के बारे में लेखकों का विवरण पढ़ना दिलचस्प है। वे लिखते हैं:

"इस आयु वर्ग के भीतर टीकाकृत और गैर-टीकाकृत समूहों में आधारभूत जनसांख्यिकीय विशेषताएं और अंतर्निहित चिकित्सा स्थितियां समान थीं... आईसीयू में भर्ती, आईएमवी प्राप्त करना या मृत्यु सहित गंभीर अस्पताल में नैदानिक ​​परिणामों का अनुभव करने वाला प्रतिशत टीकाकरण समूहों में समान था।"

वे किसी भी छिपे हुए लाभ का दावा भी नहीं करते। वे किसी महत्वपूर्ण कारक को नहीं मानते, लेकिन मृत्यु दर में अंतर (4.0% बनाम 2.7%) को "समान" मानते हैं। यदि हम उनके तर्क का अनुसरण करें, तो हम यह सोचने पर मजबूर हो सकते हैं कि क्या टीकाकरण ने इन रोगियों में मृत्यु के जोखिम को बढ़ा दिया।

उपसंहार

मैंने सामान्य कार्यप्रणाली की आलोचना करने के बजाय एक शोध पत्र की बारीकी से जांच करना चुना क्योंकि इस शोध पत्र ने कई समस्याओं को उजागर किया, जिनमें से कुछ फ्लू वैक्सीन के अन्य सीडीसी-आधारित अध्ययनों में भी पाई जाती हैं।

चूंकि यादृच्छिक परीक्षण कभी नहीं किए जाएंगे, इसलिए अन्य डिज़ाइन तलाशने चाहिए। मैंने पिछली पोस्टों में दो संभावनाओं का उल्लेख किया था: 1) दो परिणामों वाला एक समूह अध्ययन : लक्षणयुक्त संक्रमण और लक्षणरहित संक्रमण; 2) प्रतिगमन विच्छिन्नता डिज़ाइन । अब तक, इनमें से किसी ने भी वार्षिक फ्लू शॉट के आशाजनक प्रभाव नहीं दिखाए हैं।

मीडियम से पुनः प्रकाशित