इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले टीके, श्लेष्मा प्रतिरक्षा और प्रभावशीलता के असंगत अनुमान

प्रचलित व्याख्याओं के विपरीत, जैवसांख्यिकी केवल जैवचिकित्सा डेटा पर सांख्यिकी का तकनीकी अनुप्रयोग नहीं है। यह सांख्यिकी का विवेकपूर्ण उपयोग है जो पृष्ठभूमि जैवचिकित्सा ज्ञान को ध्यान में रखता है। अन्यथा, उदाहरण के लिए, जनसांख्यिकीय डेटा की सांख्यिकी को "जनसांख्यिकी" और आर्थिक डेटा की सांख्यिकी को "अर्थसांख्यिकी" क्यों नहीं कहा जाता?

इस लेख में, मैं श्वसन संबंधी वायरस से बचाव की प्रक्रिया के बारे में बुनियादी जानकारी को टीके की प्रभावशीलता के अनुमानों से जोड़ता हूँ। मैं दिखाता हूँ कि कैसे यह जानकारी (जीवविज्ञान) असंगत अनुमानों (सांख्यिकी) की पहचान कर सकती है। उपसंहार में, मैं FDA द्वारा वैज्ञानिक रूप से उचित (और राजनीतिक रूप से सुरक्षित) कार्रवाई का सुझाव देता हूँ।

संरक्षण के तंत्र

श्वसन संबंधी वायरस से बचाव श्वसन पथ के ऊपरी भाग की उपकला (एपिथेलियम) में हो सकता है, जो संक्रमण का प्रारंभिक स्थान है, या रक्त में हो सकता है, जब बचाव की पहली पंक्ति विफल हो जाती है। पहली प्रकार की प्रतिरक्षा को श्लेष्मा प्रतिरक्षा कहा जाता है, और इसके दो रूप होते हैं: जन्मजात प्रतिरक्षा ("सामान्य") और अनुकूली प्रतिरक्षा (विशिष्ट प्रतिजनों के विरुद्ध)। दूसरी प्रकार की प्रतिरक्षा मुख्य रूप से नाक की उपकला को ढकने वाले द्रव में मौजूद न्यूट्रलाइजिंग सेक्रेटरी IgA एंटीबॉडी के कारण होती है। हम इन एंटीबॉडी को अग्रिम पंक्ति के सैनिकों के रूप में समझ सकते हैं।

अगर आप mRNA टीकों पर लिखे लेख पढ़ेंगे, तो आपको इनके सुरक्षात्मक तंत्र को लेकर विरोधाभासी दृष्टिकोण देखने को मिलेंगे। एक तरफ, लेखक मांसपेशियों में इंजेक्शन लगाने के बाद कुछ हद तक श्लेष्मा प्रतिरक्षा का दावा करते हैं, जो सुरक्षात्मक तंत्र की खोज जैसा लगता है। दूसरी तरफ, वही लेखक संक्रमण से बचाव के लिए श्लेष्मा टीकों (नाक में स्प्रे) की आवश्यकता पर जोर देते हैं। तो, क्या इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले mRNA टीके श्लेष्मा प्रतिरक्षा प्रदान करते हैं या नहीं?

शायद नहीं। टीके से प्रेरित प्रणालीगत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से श्वसन उपकला कोशिकाओं में प्रतिरक्षात्मक प्रतिक्रिया तक का मार्ग अनिश्चित और कमजोर है। निश्चित रूप से यह कोविड (या फ्लू) से बचाव का प्राथमिक तरीका नहीं है। संक्रमण के विरुद्ध टीके की प्रभावशीलता (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) और संक्रमण होने पर लक्षणों (प्रणालीगत प्रतिरक्षा) के बाद के अनुमानों की तुलना करते समय इस पैराग्राफ को ध्यान में रखें।

प्राकृतिक प्रतिरक्षा, जो पिछले संक्रमण से प्राप्त होती है, इंजेक्शन द्वारा दिए जाने वाले टीकों से अलग तरह से काम करती है। प्रतिरक्षा की पहली पंक्ति - श्लेष्मा प्रतिरक्षा - उसी या समान संक्रमण फैलाने वाले कारक के साथ पिछले संपर्क के बाद उससे लड़ने के लिए तैयार रहती है। संक्रमण से बचाव ही प्रमुख तंत्र है, न कि संक्रमित होने पर लक्षणों से सुरक्षा। तार्किक दृष्टि से भी यह बात तर्कसंगत लगती है।

दो सहायक समीकरण

टीके की प्रभावशीलता के अध्ययनों में मुख्य लक्ष्य अक्सर रोगसूचक संक्रमण रहा है। हालांकि, अब जिस चीज़ का आकलन किया जा रहा है, वह संक्रमण के माध्यम से लक्षणों के प्रकट होने पर पड़ने वाला प्रभाव है (टीका → संक्रमण → लक्षण)। और यदि इस प्रभाव को जोखिम अनुपात ( आरआर ) द्वारा मापा जाए, तो इसे कारण पथ के दो घटकों में विभाजित किया जा सकता है: संक्रमित होने पर पड़ने वाला प्रभाव (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) और संक्रमित होने पर लक्षणों के प्रकट होने पर पड़ने वाला प्रभाव (प्रणालीगत प्रतिरक्षा)।

इसी प्रकार, लक्षणहीन संक्रमण पर पड़ने वाले प्रभाव को दो घटकों में विभाजित किया जा सकता है: संक्रमित होने का प्रभाव और संक्रमित होने पर लक्षण न होने का प्रभाव ।

पिछली पोस्टों में, मैंने दो समीकरण विकसित किए थे जिनकी मदद से हम संक्रमण होने पर लक्षण दिखने के जोखिम अनुपात की गणना, लक्षणहीन रहने के जोखिम (संभावना) अनुपात से कर सकते हैं। दोनों समीकरण प्लेसीबो प्राप्तकर्ताओं में लक्षणहीन संक्रमणों के अनुपात पर आधारित हैं। मैं इस अनुपात को सबस्क्रिप्ट 0 के साथ " p " कहता हूँ।

यदि टीका संक्रमण को नहीं रोकता है, यानी आरआर (संक्रमण) = 1, तो यह दिखाया जा सकता है कि हमें समीकरण 1 प्राप्त होता है।

यदि टीका संक्रमण को रोकता है, यानी RR (संक्रमण) < 1, तो हमें समीकरण 2 प्राप्त होता है। p के अतिरिक्त , हम RR (लक्षणहीन संक्रमण) / RR (लक्षणयुक्त संक्रमण) के अनुपात का उपयोग करते हैं , जिसे मैं "k" कहता हूँ।

इन सरल समीकरणों की सहायता से हम टीके की प्रभावशीलता संबंधी अध्ययनों के परिणामों की जाँच कर सकते हैं, जब भी हमारे पास लक्षणहीन संक्रमण पर इसके प्रभाव से संबंधित डेटा उपलब्ध हो। हम लक्षणयुक्त संक्रमण पर इसके प्रभाव को इसके दो घटकों - श्लेष्मा प्रतिरक्षा और प्रणालीगत प्रतिरक्षा - में विभाजित कर सकते हैं और अनुमानों की तुलना जैविक पृष्ठभूमि के ज्ञान से कर सकते हैं।

प्राकृतिक प्रतिरक्षा का अध्ययन (कोविड)

मैं टीकाकरण के बजाय पूर्व कोविड संक्रमण के प्रभाव के अध्ययन के परिणामों की जांच करके शुरुआत करूंगा।

नीचे दी गई तालिका शोधपत्र से प्राप्त आंकड़ों को दर्शाती है । इस मामले में, कच्चे आंकड़ों से सभी महत्वपूर्ण जोखिम अनुपातों की सीधी गणना की जा सकती है। दो प्रमुख आंकड़े हाइलाइट किए गए हैं। प्राकृतिक सुरक्षा से वंचित (पहले कभी संक्रमित न हुए) आबादी में लगभग 40% संक्रमण लक्षणहीन थे।

आरआर (लक्षणयुक्त संक्रमण) का विश्लेषण करने पर , हम पाते हैं कि प्रमुख घटक संक्रमण से सुरक्षा है ( आरआर = 0.18, वीई = 82%)। संक्रमित होने पर लक्षणों से सुरक्षा शून्य के करीब है ( आरआर = 0.85, वीई = 15%)।

अगली तालिका समीकरण 2 पर आधारित परिणाम दर्शाती है; वे अपेक्षा के अनुरूप समान हैं (अर्थात, समीकरण की पुष्टि करते हैं)।

ये परिणाम श्वसन संबंधी वायरस के खिलाफ प्राकृतिक प्रतिरक्षा के बारे में हमारे ज्ञान से मेल खाते हैं, जिसमें से अधिकांश श्लेष्मा प्रतिरक्षा है।

फाइजर परीक्षण में पहली खुराक (दूसरी खुराक तक)

ये आंकड़े कोविड mRNA वैक्सीन के प्रसिद्ध फाइजर परीक्षण पर पिछली पोस्ट से लिए गए हैं। गौरतलब है कि प्लेसीबो समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति 40% थी, जो प्राकृतिक सुरक्षा के बिना आबादी में आवृत्ति के समान थी (ऊपर)।

पहली पंक्ति असंगत परिणाम दर्शाती है। मौजूदा जानकारी के आधार पर, यह मानना ​​असंभव है कि कोविड mRNA वैक्सीन का इंट्रामस्कुलर इंजेक्शन केवल संक्रमण के जोखिम को कम करने (म्यूकोसल इम्युनिटी) के माध्यम से ही काम करेगा।

और हम जानते हैं कि ये परिणाम गलत क्यों हैं। इनपुट अनुमान - 0.6 और 0.5 - दोनों ही गलत हैं।

पहला कथन गलत है क्योंकि एंटी-एन एंटीबॉडी का पता लगाने के लिए किए जाने वाले रक्त परीक्षण में प्लेसीबो के बाद होने वाले संक्रमणों की तुलना में टीकाकरण के बाद होने वाले कई अधिक संक्रमण छूट जाते हैं। दूसरा कथन गलत है क्योंकि इसमें टीका लगवाने वाले समूह में लक्षण वाले मामलों की संख्या कम गिनी गई है। विस्तृत स्पष्टीकरण और सुधार कारकों का औचित्य आपको पिछली पोस्टों में मिल जाएगा।

ऊपर दिए गए संशोधन के बाद, हमें एक ऐसा परिणाम मिलता है जो जैविक पृष्ठभूमि के ज्ञान से मेल खाता है: संक्रमण से बचाव नहीं होता। संक्रमण होने पर लक्षणों पर प्रभाव 0.66 (VE=34%) है, और यह एक ऊपरी सीमा है क्योंकि संशोधन कारक (x1.3) रूढ़िवादी है।

तो, या तो पहली खुराक का लगभग कोई असर नहीं हुआ, या फिर इसने चमत्कारिक रूप से 12 दिनों के बाद लगभग पूर्ण सुरक्षा प्रदान की , जैसा कि मैंने पहले दिखाया था। इनमें से कौन सा सही था?

फाइजर परीक्षण में दूसरी खुराक (एक महीने बाद तक)

इस अवधि में, प्लेसीबो समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति लगभग 50% थी। इनपुट जोखिम अनुपात अनुमान (0.5 और 0.08) फाइजर से लिए गए हैं (अनुमानित)।

पहली पंक्ति में फिर से असंगत परिणाम दिखाई देते हैं: संक्रमण के विरुद्ध प्रबल प्रभाव (म्यूकोसल प्रतिरक्षा), जो संक्रमित होने पर लक्षणों पर पड़ने वाले प्रभाव के समान है। यहां तक ​​कि सबसे पूर्वाग्रही व्यक्ति भी इन आंकड़ों का समर्थन नहीं करेगा।

पहले की तरह ही सुधार कारकों को लागू करने पर, अनुमानों में अंतर आता है, लेकिन फिर भी हम संक्रमण के खिलाफ लगभग 30% और संक्रमित होने पर लक्षण न दिखने के खिलाफ 85% प्रभावशीलता देखते हैं। ( p = 0.4 का उपयोग करने पर, संशोधित मान क्रमशः 44% और 82% हैं।)

क्या हमें दूसरी खुराक के बाद संक्रमण के जोखिम अनुपात (0.68) पर भरोसा करना चाहिए, जबकि पहली खुराक के बाद अनुमान शून्य (0.99) था? क्या दूसरी खुराक ने कुछ ऐसी श्लेष्मा प्रतिरक्षा को सक्रिय कर दिया जिसे पहली खुराक बिल्कुल भी उत्पन्न करने में विफल रही? जीव विज्ञान इस तरह काम नहीं करता।

यह मानते हुए कि मांसपेशियों में इंजेक्शन लगाने से संक्रमण होने पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता, संक्रमण होने पर लक्षणों के विरुद्ध 25% प्रभावशीलता ( आरआर = 0.75) प्राप्त होती है (निचली पंक्ति)। इस धारणा के तहत संवेदनशीलता विश्लेषण पिछली पोस्ट में प्रस्तुत किया गया था ।

फ्लू का टीका

प्रत्येक वर्ष सीडीसी पिछले फ्लू सीजन में दी गई फ्लू वैक्सीन की प्रभावशीलता का अनुमान लगाती है। ये अनुमान टेस्ट-नेगेटिव डिज़ाइन पर आधारित होते हैं, जो लक्षणात्मक संक्रमण पर प्रभाव को दर्शाते हैं। अधिकांश वर्षों में, वैक्सीन की प्रभावशीलता 50% से अधिक नहीं होती है, अर्थात्, आरआर (लक्षणात्मक संक्रमण) > 0.5। लक्षणहीन फ्लू संक्रमण पर प्रभाव का अनुमान टेस्ट-नेगेटिव डिज़ाइन से नहीं लगाया जा सकता है।

हाल ही में प्रकाशित एक शोध पत्र में एक समूह अध्ययन से प्राप्त दुर्लभ आंकड़ों का विश्लेषण किया गया है: 2022-2023 में फ्लू के टीके का लक्षणयुक्त संक्रमण (VE=38%, RR =0.62) और लक्षणरहित संक्रमण (VE=13%, RR =0.87) दोनों पर प्रभाव। ये परिणाम दर अनुपातों पर आधारित थे, लेकिन मेरा मानना ​​है कि जोखिम (संभावना) अनुपात भी समान रहे होंगे।

लेखकों ने संपूर्ण समूह में लक्षणहीन संक्रमणों की आवृत्ति (25%) बताई है, और हमारे पास p का मान उपलब्ध नहीं है । फिर भी, यदि टीका संक्रमण होने पर लक्षणों को रोकता है, तो टीका न लगवाने वालों में लक्षणहीन संक्रमणों का अनुपात संपूर्ण समूह की तुलना में कम होना चाहिए। p के दो संभावित मान लगभग समान परिणाम देते हैं (तालिका, ऊपरी भाग)।

हमें असंगत अनुमान प्राप्त होते हैं। मांसपेशियों में लगाए गए इंजेक्शन से लक्षणयुक्त फ्लू का खतरा केवल संक्रमण के खतरे (म्यूकोसल प्रतिरक्षा) को कम करके ही घटाया जा सकता है। इस अविश्वसनीय धारणा को खारिज करते हुए, यह एक निरर्थक टीका साबित हुआ (तालिका, निचला भाग)।

उपसंहार

अब एफडीए के लिए कोविड और फ्लू वैक्सीन की मंजूरी प्रक्रिया में एक बड़ा संशोधन करने का समय आ गया है। केवल टेस्ट-नेगेटिव परिणाम या एंटीबॉडी स्तर में वृद्धि के आधार पर लक्षणात्मक संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता साबित करना पर्याप्त नहीं है। उन्हें लक्षणहीन संक्रमण के विरुद्ध प्रभावशीलता के अनुमान देखने होंगे ताकि सुसंगत परिणामों को असंगत परिणामों से अलग किया जा सके। जैसा कि यहां दिखाया गया है, असंगत परिणाम अधिक प्रचलित रहे हैं।

मीडियम से पुनः प्रकाशित